Berberin
A
berberin különféle növényfajok kivonatából nyerhető vegyület. Anti-diabetikus
hatása miatt alkalmazott kiegészítő,
mely néhány gyógyszerkészítmény hatásosságával vetekszik.
Alapvető
előnyei/Hatásai/Tények és Információk
A berberin többféle növény extraktumából kinyerhető, a
tradicionális kínai gyógyászat által használt, alkaloid.
Antiinflammatorikus, anti-diabetikus hatása miatt használt táplálék kiegészítő. Képes javítani a bélrendszer egészségét és csökkenteni a koleszterin-szintet valamint
képes csökkenteni a máj glükóz produkcióját. Humán vizsgálatok és állatmodelleken végzett kutatás bizonyította, hogy 1500
mg berberin, három 500 mg-os dózisban bevéve ugyan olyan hatásos, mint a kettes
típusú cukorbetegség
kezelésére használt 1500 mg metformin vagy 4
mg glibeclamide. A hatékonyság meghatározásához a kettes típusú
cukorbetegségben
jellemző biomarkerek szintjének
csökkenését vették figyelembe.
A
berberin szinegrizálhat antidepresszánsokkal és segíthet testzsír csökkentésében. Utóbbi, lehetséges pozitív hatások igazolásához még további bizonyítékokra van szükség, annak érdekében, hogy a berberin kifejezetten
ilyen esetekben is ajánlható legyen.
A berberin fő hatásmechanizmusa felelős részben az anti-diabetikus, részben az antiinflammatorikus hatásokért. Berberin aktiválni képes az ún. AMP-aktivált protein-kináz (Adenosine
Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK)) és gátolni a protein-tirozin foszfatáz
1B (PTP1B) enzimek működését. Berberin nagy valószínűséggel lép interakcióba gyógyszerekkel, egyes kölcsönhatások súlyosak lehetnek.
Berberin
egyike azon kevés étrendkiegészítőnek az Excamine.com adatbázisában,
mely hatásossága
egyes gyógyszerkészítményekkel összemérhető a humán vizsgálatokon alapuló bizonyítékok alapján.
Jó tudni
Ne
téveszd
össze:
Piperine (fekete bors, extraktuma), Berberol (márkanév), Berberribine
(metabolit)
Vedd
figyelembe: AMPK enzimen kifejtett hatása miatt a berberin normoglikémiás hatású (csak a megemelkedett vércukorszintet csökkenti). Mindemellett a berberin hatására
csökkent vércukorszintet más hypoglikémiás szerek tovább csökkenthetik.
Nagy
dózisú berberin
akut bevétele
a belekből való gyenge
felszínódási ráta miatt görcsöket és hasmenést okozhat. Ezért a berberint egy napon belül több dózisban érdemes bevenni.
A berberin gátolja a CYP2D6, CYP2C9 és CYP3A4 enzimek működését, mely más gyógyszerekkel való interakcióhoz vezethet. Egyes keresztreakciók súlyosak lehetnek.
Berberin
interakcióba lép P-glycoprotein-nel
Berberin
interakcióba lép
organikus anion transzporter proteinekel, mely limitálhatja a metformin szöveti felszívódását
Berberin
interakcióba léphet
makrolid antibiotikumokkal, mint az
azithromycin és
a clarithromycin a szív hERG ioncsatornáinál, mely veszélyes, kardiotoxikus hatást válthat ki
Együtt
alkalmazható
P-glycoprotein
(P-Gp) enzimgátlók növelik az abszorpciós rátát (Máriatövissel együtt alkalmazva; Stephania
tetrandra egyelőre csak ígéretes)
Sodium
caprate (fokozza a felszívódást, a
P-Glycoproteintől
függetlenül)
Atrogin-1
gátló (elméletileg
visszafordítja a sovány testtömeg
degradációját,
mely az AMPK aktivációval
hozható kapcsolatba)
Nem
alkalmazható együtt
Foszfodiészteráz-gátlókkal (csökkentheti, de nem szűnteti meg az
emelkedett cAMP szintet, melyet foszfodiészteráz-gátlók eredményeznek, és csökkenthetik azok zsírégető hatását)
Figyelmezetetés:
Ismertek
keresztreakciói
gyógyszerek
metabolizmusában résztvevő
enzimekkel. Interakcióba léphet
makrolid antibiotikumokkal, mint az azithromycin és a clarithromycin a szív hERG
ioncsatornáinál, mely veszélyes
kardiotoxikus hatást válthat ki.
Hogyan
alkalmazandó?
Ajánlott
dózis,
aktív mennyiség,
további részletek
A
berberin standard napi dózisa
900-2000 mg, három vagy négy
adagra bontva.
Berberint
étkezés alkalmával vagy röviddel azt követően érdemes bevenni, kihasználva az étkezést követő vércukor- és vérlipid-csúcsot
Túl
sok berberin egyszerre történő bevétele gyomorrontáshoz, görcsökhöz, hasmenéshez vezethet
Humán Hatás Mátrix
A Humán Hatás Mátrix humán
vizsgálatok eredményeit
összegezve (kizárva az állatmodelleken
végzett és az in vitro vizsgálatokat)
megmutatja milyen hatásai vannak a berberinnek a szervezetedre és azok milyen erősek.
|
Skála
|
Bizonyíték ereje
|
|
|
Jelentős mennyiségű kutatás, megismételt kettős vak
klinikai vizsgálatok
|
|
|
Több tanulmány, melyek közül legalább kettő kettős vak és placebo
kontrollált
|
|
|
Egy kettős vak vizsgálat vagy több kohortot
alkalmazó tanulmány
|
|
|
Kontol nélküli vagy megfigyelésre alapuló tanulmány
|
|
bizonyíték ererje
?
|
Vizsgált paraméter
|
hatás nagysága
?
|
kutatási
eredmények egyetértése/egybecsengése
?
|
megjegyzések
|
|
|
Vércukorszint
|
Erős
|
nagyon magas
|
A vércukorszint
csökkentésére használt berberin, a legfrissebb
meta-analízisek alapján, az orálisan alkalmazható hypoglikémiás szerek, mint a Metformin vagy a
Glibeclamide hatékonyságával mérhető össze. Úgy tűnik a berberin az
egyik leghatékonyabb
téplálékkiegészítő a vércukorszint csökkentésére.
|
|
|
HbA1c
|
Erős
|
NAGYOn magas
|
A HbA1c szintjének csökkenése cukorbetegségben a berberin szupplementációjával összefüggésben, 1000-1500 mg napi dózis mellett, szignifikánsan
meghaladta a placebo által kiváltott mértéket. Ez a csökkenés az egyik legszignifikánsabb hatás,
mely táplálékkiegészítővel kapcsolatos.
|
|
|
Koleszterin
|
Figyelemre méltó
|
NAgyon magas
|
A vér koleszterin -0.55 mmol/L -rel csökkent, mely nem túl jelentős. A csökkenés azonban figyelemfelkeltő,
amennyiben a mechanizmus PCSK9 gátláson kerezstül valósul meg jól alkalmazhatóvá válhat koleszterincsökkentőkkel.
|
|
|
HDL-C
|
Csekély
|
nagyon magas
|
0.07
mmol/L mértékben javult az érték a meta-analízis alapján. Nem
jelentős hatás.
|
|
|
Insulin
|
Csekély
|
nagyon magas
|
Éhgyomri inzulin szint csökkenés a meta-analízis alapján: az átlagos
standard eltérés -0.50 mU/L, mely nem túl jelentős.
|
|
|
LDL-C
|
Csekély
|
nagyon magas
|
Az
LDL-C szint csökkenése berberin használatakor életmódváltással egyidőben alkalmazva
-0.58 mmol/L cukorbetegségben szenvedők esetén, mely jelentős, de nem túl erős hatás. Nem alkoholos eredetű zsírmáj
megbetegedésben szenvedők esetén a berberin életmódváltással párosítva nem mutatott
jelentősebb hatást, mint az életmódváltás önmagában.
|
|
|
Trigliceridek
|
Csekély
|
nagyon magas
|
Csökkenés mértéke a meta-analízis alapján -0.48
mmol/L, mely nem túl jelentős.
|
|
|
Afta
|
Csekély
|
nagyon magas
|
Külsőleg
alkalmazva csökkentette az afta méretét, de nem hasonlították össze más kezelési eljárással.
|
|
|
Terhelhetőség (szívbetegek esetén)
|
Csekély
|
nagyon magas
|
Pozitív
hatás, de potenciálja nem jelentős.
|
|
|
Inzulin érzékenység
|
Csekély
|
alacsony
|
Egy
nem alkoholos eredetű zsírmáj megbetegedésben szenvedő betegeket vizsgáló tanulmányban enyhén nőtt a HOMA-IR (Homeostasis Model
Assessment Insulin Resistance, Inzulin rezisztencia index) érték amennyiben a berberin alkalmazása életmódváltással párosult.
|
|
|
Életminőség
|
Minor
|
nagyon magas
|
Kardiomiopátiában
szenvedő betegek esetén enyhe hatás, bizonytalan a
berberin hatása önmagában az életminőségre
|
|
|
Vérnyomás
|
Minor
|
nagyon magas
|
Egy
tanulmányban mutattak be enyhe szisztólés vérnyomás csökkenést metabolikus szindrómában szenvedő betegek esetén. A betegek ez esetben három hónapon át, naponta háromszor 0.5 g
berberint kaptak.
|
Értékelésből kizárt tanulmányok
Egyéb gyógyhatású készítményekkel
együtt alkalmazott berberin
Specifikusan
Policosanol-lal vagy vörös élesztős kivonattal együtt alkalmazott
berberin
Tudományos kutatások
1 Származása és Struktúrája
1.1.Származása
A berberin
(2,3-methylenedioxy-9,10-dimethoxy-protoberberin) tradícionálisan az Ayurveda-ban és
a hagyományos kínai orvoslásban
anti-mikrobiális szerként, protozoa paraziták ellen és hasmenés esetén (közvetetten, a berberin tartalmú növények
felhasználásával) alkalmazott vegyület. [1]
Hatásosnak bizonyult többféle baktériumcsoporttal
szemben, mint a Giardia, Shigella vagy Salmonella; potenciálisan hatékony
sztafilokokkusz, streptococcus és clostridium ellen [1,2]. Hatása kiterjed egyes protozoák ellen,
mint a Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis, Leishmania donovani és malária [3,4,5]. Érdekes módon a kevésbé tiszta
extraktumok erősebb protozoa ellenes potenciállal bírnak, mint a tiszta
berberin izolátum. Feltehetően egyéb, a növényben megtalálható molekuláknak a berberinnel
szinergisztikus vagy additív hatásai miatt [6].
Berberint többféle családba tartozó növényekből izolálták, mint pl.:
Papaveraceae, Berberidaceae, Fumariaceae, Menispermaceae, Ranunculaceae,
Rutaceae és Annonaceae
[7]
(Berberidaceae család) Berberis
Aristata (Tree Turmeric vagy Indian Barberry) [1] 5% berberin a gyökérben
vagy 4.2% a szárban és a kéregben [8]. A Berberis nemzettségbe
tartozó berberint szintetizáló faj a B. vulgaris (1,24%), petiolaris
(0,43%) továbbá a thunbergii, aquifolium és asiatica [1]. Szintén ebbe a családba tartozó berberint előállító növények a Caulis mahoniae [8] és a Mahonia aquifolium (Oregon Grape).
(Ranunculaceae család) Coptis
Chinensis (Chinese Goldenthread) [1,9], magasabb koncentrációban a
Coptis teeta-ban (8-9% a rizómában; Huang-Lian vagy 'Coptidis
Rhizoma')[8] Goldenseal (Hydrastis canadensis) szintén
ebbe a családba tartozó, 0,5-6.0 % berberin tartlamú növény [1,10].
(Menispermaceae család) Tinospora
cordifolia szárában
(Guduchi)[1][11]
(Rutaceae család) Phellodendron amurense (Amur Cork Tree, Huang Bai)[1]
A berberin gyakori alkaloid, mely több
növénycsaládban is megtalálható. E növények
többsége a hagyományos orvoslásban tradícionálisan emésztőszervi
vagy vércukorhoz/diabéteszhez kapcsolódó problémák esetén
kerültek alkalmazásra
1.2. Struktúra
A berberin izokinolin alkaloidként
ismert, teljes nevén 2,3-methylenedioxy-9,10-dimethoxy-protoberberin
[11]. Moláris tömege
336.36122g/mol, izoláltan élénk sárga színű.[12]
1.3 / Berberin komplexek
Berberin 1:1 arányú komplexet
alkothat baicalinnal (flavonoid) és részben wogonoside-dal [13], mely a
hagyományos kínai orvoslásban a Radix
Scutellariae (Baicalin) és a Rhizoma
Coptidis (Berberin) keverékében jelenik meg egyes terápiákban. Az
elképzelés szerint ezen (és
más Berberin–glycyrrhizin) komplexek fokozzák a
felszívódás sebességét
és a zsírokban való oldhatóságot [13].
Berberinben jelen lévő
az ammónium ionnak köszönhetően
más, a hagyományos kínai orvoslásban jelenlévő főzetekben megtalálható összetevőkkel
is komplexet képes alkotni, melyek más tulajdonságokkal
és abszorpciós jellemzőkkel bírhatnak,
mint a berberin önmagában.
1.4. Rokon struktúrák
A rokon protoberberin vegyület, a
Dihydroberberine a berberinhez hasonló hatásokkal bír kisebb dózisban (tehát, nagyobb hatékonyságú).
560 mg/kg berberinnek hasonló hatása volt, mint 100 mg/kg Dihydroberberinnek
a glükóz toleranciára és a testzsír mennyiségére
egy, magas zsírtartalmú tápon tartott patkányokon végzett
vizsgálatban [14]. E tanulmányban a dihydroberberin detektálható volt a vérplazmában
(kalkulált biológiai hasznosíthatóság 2,85%), míg ugyanebben a dózisban a berberin nem volt mérhető.
Megjegyzendő azonban, hogy a berberin savas környzetben, például
a gyomorban könnyen
átalakul [15]. A kutatók ezt követően
szintetizálták a 8,8-dimethyldihydroberberine-t, mint gyógyszerészeti alternatívát [15].
Dihydroberberine természetben
is előfordul egyen növényekben (például Arcangelisia flava[16] és Coptidis Chinensis[17]).
Dihydroberberine a berberinhez viszonyítva
kevéssé vizsgált, azonban in vitro az AMPK
enzimet hatékonyabban képes aktiválni, mint a berberin, mely fő
hatását ezen az enzimen fejti ki (vagy
csupán berberinné alakult bizonyos esetekben).
A CPU86017-ként
ismert szintetikus berberin származék
(p-chlorobenzyltetrahydroberberine chloride vagy Raisanberine) új, kardioprotektív
gyógyszerként tűnt fel [18, 19].
2 Farmakológia
2.1.Abszorpció
A berberin általános biológiai hasznosíthatósága meglehetősen alacsony, kevesebb
mint 5% [20,21] míg patkányok esetén csupán 0.68% [22]. Vizsgálatokban ennek ellenére
az 1000-1500 mg berberint eredményesen alkalmazták, de a felszívódás hatékonyságának
fokozásával elméletileg csökkenthető
a berberin hatásainak kiváltásához szükséges dózis mennyisége.
A berberin a
P-glycoprotein mediátla
efflux mechanizmussal szívódik fel a bélrendszerben
és a májban [23,24, 25]. Azonban bélrendszerben
a P-Glycoprotein transzoporter felelős azért is, hogy a berberin 90 százaléka
nem abszorbeálódik. Bizonyították továbbá, hogy a
berberin indukálni képes a P-Glycoprotein transzporter
aktivitását a béltraktusban [26,27], mely más a
P-Glycoproteinhez kapcsoltan transzportálódó anyagok csökkent
abszorpciójához is vezet, ilyen például
a Ciprofloxacin (igazolták 25-50 mg/kg
berberinnel patkányban;
a 4-8 mg/kg humán ekvivalense) [28].
Berberin analóg alkalmazása esetén
(IMB-Y53), mely P-Glycoproteintől függetlenül szívódik fel, megmutatták, hogy a fokozott
hatóanyag felvétel
további anti-diabetikus hatásokhoz vezetett [29]. A berberin együttes alkalmazása
más P-Gylcoprotein gátlóval (Milk Thistle,[30]
Ketoconazole,[31] vagy d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate
(TPGS)[22]) fokozza a berberin biológiai hasznosíthatóságát.
Szájon át bevéve a berberin alacsony abszorpciós rátája a P-Glycoprotein rendszer jelenléte
(, mely visszaszállítja a berberint a bél üregébe) és annak berberin általi aktiváltásga
miatt van (saját maga szállítását fokozza). A felszívódás mértéke azonban nagy mértékben
fokozódik
P-Glycoprotein gátlók hatására, mint például
a Máriatövisből
származó Silymarin. A felszívódást szintén
fokozza a Sodium Caprate, egy közepes láncú zsírsav, mely bélfal
lumenjét alkotó sejtek sejtkapcsoló struktúráira hatvan reverzibilisen
fokozza a paracelluláris permeabilitást [32]. A Sodium Carpate in vivo nem
okozott a bélfalban ártalmas struktúrális változásokat berberinnel együttesen
alkalmazva [33,34]. Sodium Carpate 28 százalékkal fokozta a berberin biológiai hasznosíthatóságát (100 mg/kg berberin 50 mg/kg
Sodium carpate-tal vagy anélkül[34]), mely tovább volt fokozható 100 mg/kg Sodium
Caprate-tal. [35]
Sodium Caprate, a kaprinsav észtere
(Decanoic sav, tej zsírtartalmának 2-3 százaléka és a kókuszolaj 10 százaléka) fokozza az abszorpciót a bélfal lumenjét
alkotó sejtek sejtkapcsoló struktúráinak “meglazításával”,
teret nyitva a passzív diffúziónak. Elméletileg
lehetséges, de nem bizonyított, hogy kaprinsav tartalmú élelmiszerrel
együttesen bevett berberin abszorpciója is fokozódik (a kókuszolaj 10 százalékos
kaprinsav tartalmát figyelembe véve, 5.5 g kókuszolaj szükséges 70 kg súlyú embernek).
A gyenge abszorpciós ráta miatt a nagy dózisok (1 g) szorulást okozhatnak [36].
Szorulást okozó és egyéb a vastagbélben
jelentkező hatása miatt 400 mg mérsékelheti
a hasmenést, négy,
100 mg-os dózisban [37].
Nagy dózis a lassú bélrendszeri felszívódás miatt mellékhatásokhoz vezethet, a vastagbélben
felhalmozódó nagy mennyiség
miatt.
2.2. Disztribúció
Berberin 1:1 arányban jól kötődik a borjú és a humán szérum albuminhoz (ez egyetlen kötőhelyre
utal) és valamelyest nagyobb affinitással, mint a Pamatine.
Berberin valószínűleg képes
hozzákötődni a hemoglibin β-Trp37 egységéhez.
2.3. Metabolizmus
A berberin négy
lehetséges metabolitra bomolhat úgymint Thalifendine,
Jatrorrhizine, Berberrubine és Demethyleneberberine. A Berberruine kétféle
izomerben lehet jelen [40,41]. A berberin Thalifendine-né történő
metabolizmusában két enzim, a CYP2D6 és a CYP1A2 vesznek részt
25.21 és 72.07 százalékos aránnyal (CYP3A4 részvétele
szinte jelentéktelen ebben, 2.72%). A CYP3A4 az említett
két ezimmel egyött, azonos arányban vesz részt
a berberin Demethyleneberberine-né történő metabolizálásában. [41]
Egy molekuláris vizsgálat eredményei
alapján a CYP2E1, CYP2A6 és a CYP2B6 nem lép
reakcióba berberinnel, míg a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A5 csak nagyon kis mértékben
[41]. In vitro is sikerült bizonyítni, hogy CYP2C9 és
a CYP2C19 nem vesz részt a berberin metabolizmusában.
A metabolitok közül
a berberrubine izomerek bizonyultak a
legpotensebb AMPK aktivátoroknak és ezek fejtettek ki LDL receptor
upreguláló hatást is de a hatás a berberinhez
viszonytva rövidebb ideig tartott [40,41]. Ez volt
igazolható az inzulin receptorok esetén is [41].
Patkányokban mind a négymetabolit
mérhető volt a vérszérumból 40 mg/kg berberin lenyelését
követően [42]. Három órával a berberin lenyelését
követően, a májból mért berberin koncentráció alapján, a berberin nagy része
még nem metabolizálódott csupán a Thalifendine koncentrációja nőtt meg kis mértékben
a többi metabolithoz képest. [43]
A berberin humán és patkány bélrendszerből származó baktériumokkal történő
inkubációját követően nem volt megfigyelhető mértékő
berberin metabolizmus és más vizsgált metabolitok sem emésztődtek
tovább. Feltételezhetően a bélben
megtalálható, emésztést
segítő baktériumok nem vesznek részt a berberin metabolizmusában. [42]
2.4. Kiválasztás
A három napon át, naponta szájon át
bevett 900 mg berberin háromféle metabolitként
jelentkezett a vizeletben. A fő metabolit (feltételezhetően a Jatrorrhizine-3-Sulfate)
15-125-szörös mennyiségben
fordult elő, mint a másik két metabolit
(Demethyleneberberine-2-sulfate és Thalifendine-10-sulfate,
Berberrubine nem volt mérhető a vizeletből).[44] Egy későbbi
vizsgálatban megfigyelték, hogy napi 900 mg (3X300 mg)
alkalmazása két napon át Jatrorrhizine-glükuronid
(jatrorrhizine-3-O-β-D-glucuronide) megjelenését eredményezi
a vizeletben továbbá megjelent a Thalifendine-glükuronid (thalifendine-10-O-β-D-glucuronide), Berberrubine-glükuronid (berberrubine-9-O-β-D-glucuronide), és
Demethyleneberberine-glükuronid (demethyleneberberine-2,3-di-O-β-D-glucuronide).[43]
Egy további metabolit volt még
megtalálható, a
columbamine-2-O-β-D-glucuronide
[43]. A Jatrorrhizine and Columbamine megtalálható egy másik növényben,
a Enantia chlorantha-ban is. [45]
2.5. Enzimatikus Interakciók
In vitro a
Berberin gátolja
CYP3A4 enzim működését (IC50 = 48.9+/-9µM (16.4+/-3.0µg/mL)).[46]
Humán vizsgálatokba a háromszor 300 mg
berberin (900 mg) a midazolam hatékonyságának megfelelő mértékben
gátolta CYP3A4 működését (AUC csökkenés 40%). A Cyclosporin A -val foglalkozó (CYP3A4 gátlást alkalmazó) tanulmányok mutatták meg a CYP3A4
humán jelentőségét [48,49].
Több olyan növénnyel
kapcsolatban is bizonyítottak CYP3A4 gátló hatását, melyeket berberin kinyerésére
használnak, például
Goldenseal[50][51] és Berberis Vulgaris[52]. E hatás feltételezhetően
a növények berberin tartalma miatt
jelentkezik.
Berberin in vitro
gátolja
a CYP1A2 (IC50 73.2+/-5.5µM; 24.6+/-1.8µg/mL) és CYP2D6 (7.4+/-0.36µM; 2.49+/-0.12µg/mL) enzimek működését
és valószínűsíthetően CYP2D6 működését
is. [46] Egy későbbi tanulmány igazolta 900 mg
berberin (3X3000 mg) CYP2D6 gátló hatását, mely szintén
gátolta CYP2C9 enzim aktivációját. Ez a tanulmány nem igazolta a
berberin CYP1A2 gátló hatását [47].
A berberin in
vitro megakadályozta
többféle
CYP mRNS transzlációját diabéteszes egér modellben és normalizálta
a megemelkedett CYP3A11, CYP4A10 és CYP4A14 szinteket. Berberin továbbá visszaszorította
CYP2E1 aktivitását in vitro. [53]
3 Molekuláris célpontok
3.1. AMPK
AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) tápanyagellátottságot érzékelni képes
ezim, mely elsődleges célpontja az anti-diabetikus gyógyszereknek (metformin [55]) és
központi szerepe van a berberin hatásának kialakításában. A
berberin ugyanis dózis és idő
függő módon aktiválja az AMPK enzimet.
A berberin AMPK-t indukáló hatása mögött egy lehetséges celluláris
mechanizmus a mitokondriális elektron transzport lánc egyes komplexének
gátlása lehet [14], mely hatást szintén megfigyeltek olyan anti-diabetikus
szereknél, mint a Metformin és a Rosiglitazone. 15 umol/L berberin 50 százalékban gátolta a mitokondriális légzési láncot. [14].
PGC-1α genetikai módszerekkel történó overexpresszálása mérsékeli
az AMPK aktivációt [58], a közvetlen gátlószerrel, Compound C-vel egyetemben
[59]. A Protein Kinase C zeta (PKCζ) gátlása
szintén meggátolja a berberin indukálta glükózfelvételt. Abban az esetben ha PKCζ mRNS
transzlációját lecsendesítették
(siRNS), mely 50 százalékos enzimaktivitás csökkenéshez vezetett a berberin kiváltotta glükózfelvétel 42+/-24 százalékkal
visszaesett.
Az AMPK aktiváció fokozódása in vivo is mérhető
volt amennyiben patkányoknak 5 mg/kg berberint adtak. [60]
HepG2 májsejtekben a berberin kiváltotta
AMPK aktiváció gátolta mind a koleszterin, mint a
triglicerid szintézist (IC50 = 15ug/mL) [61]. Ezen változások
hasonlóak a korábban, azonos időponokban látott
LDL-C receptor upreguláló hatásokkal [62]. Ez azapján feltételezhető,
hogy kiváltódásuk hasonló mechanizmusra vezethető vissza [61].
Berberinnek az agyszövetbe
való injektálása csökkentette
a Malonyl-CoA aktivitást (mely AMPK gátlása esetén
fokozódott). Tehát az idegszövetben
is megtörténhet az AMPK aktivációja. [60]
Az AMPK aktiváció kiterjed adipocitákra (zsirsejtekre),
harántcsikolt izomzatra, májsejtekre is.
4.1. Telomérák
Egy molekulának a DNS 3’ telomerjére való kapcsolódási képessége a telomeráz enzimmel való interferációhoz, az enzim gátlásához vezethet. Igy
hipotetikusan lehetséges új
rákellenes megkozelites kidolgozasa vagy az elethossz, elettartam megnovelese.
[65]
E molekulák többnyire aromás csoportot tartalmaznak és poláris töltéssel rendelkeznek. [66,67]. Berberin képes
e specifikus helyre kötődni 1:1 sztöchometrikus
arányban viszonylag nagy affinitással [68], mely nagyobb affinitású berberin származékok előállitásához vezetett [69, 70]. Kötési
tulajdonságokról bővebben itt [71].
A berberin telomeráz enzim gátló képessége 35 mM-os koncentrációban 50 százalékos.
100 ug/ml koncentreációban képes csökkenteni a humán telomeráz reverz
transzkriptáz expresszióját in vitro (SiHa,
HeLa rákos
sejtvonalakon). [72, 73]
5.Neurológia
5.1. Farmakokinetika
Berbeine képes átlépni
a vér-agy gáton és eléri az agyszövetet dózis és idő
függő módon.
5.2. Adrenerg neurotranszmisszió
Berberinnek nagyobb affinitása van
poszt-szinaptikus Alpha-1-Adrenerg receptorokhoz, mint a preszinaptikus A2A
receptorokhoz [75]. Valószinusithetően e repctorok parciális és
kompetitiv agonistája [76], mely tulajdonság nem kizarólag a berberinre, de molekulacsaládjára
is igaz [77]. Berberin képes interakcióba lépni Beta-2-Adrenerg receptorral is
[78].
5 mg/kg berberin akut adminisztaciója képes megemelni az agyban mérhető
norepinephrine szintjét 31 százalékkal.
15 napig folytatott kezlés képes volt fenntartani e hatást (29%),
azonban a megemelt dózis (10 mg/kg) mérsékeltebb
emelkedést eredményezett (12 %, statisytikailag nem
szignifikáns) [79]. Orálisan adagolt 20 mg/kg berberin
egerekben megemelte a noradrenalin szintjét a hippocampuszban (10.8 %) és a frontális kéregben (26.1%). [80]
Berberin gátolja a monoamin-oxidáz
enzimet (MAO-A, IC50 = 126µM; MAO-B, IC50=98.2-98.4µM) [81,82]. E hatások meglehetősen gyengék
és biológiai szempontból feltehetően nem relevánsak,
noha a berberin metabolitja (Jatrorrhizine) nagyobb potenciállal fejt ki ilyen
hatást (MAO-A = 6 µM és MAO-B = 62µM) [81]
5.3. Szerotonerg Neurotrnaszmisszió
Egérben 5 mg/kb berberin akut adminisztrációja megemeli az agyi szerotnin szintjét
47 százalékkal, krónikusan (15 napon át) adva 19 százalékos
emelkedés mérhető, azonban 10 mg/kg-os dózis esetén
ezen emelkedés 53 százalékos [79]. Orálisan adagolt 20 mg/kb berberin ebérben megemelte a szerotonin szintet a
hippokampszban (22.8%), a frontális kéregben (23.6%) de a striatumban nem.
5.4. Dopaminer Neurotranszmisszió
Berberin gátolja a
tyrosine-hydroxylase enzim műküdését in vitro [83]. Ezen enzim felelős az
L-Tyrosine-nak L-DOPA-vá szintetizálásáért,
mely a dopamin prekurzora.
5 mg/kg berberin akut adminisztraciója az agyi dopamin szintet 31 százalékkal
emelte meg egérben, mely krónikus (15 napos) adagolás esetén
53 százalékra emelkedett. Dopamin szintje 10 mg/kg krónikus adagolása esetén
nem emelkedett tovább. [79] Orálisan adagolt 20 mg/kg berberin egérben
nem volt hatással a dopamin mennyiségére a striatumban, a frontális kéregben
és a hippocampuszban.
5.5. Memória és
Tanulás
11 héten át
adott 100 mg/kg dózisú berberin patkányokban képes
volt a gyrus dentatus szinaptikus kapcsolatainak megerősítésére
(hosszú távú potenciácó, LTP) [84], mely mechanizmus diabéteszben
hajlamos kisebb mértékben jelentkezni [85,86].
E tanulmány nem számolt be sejtszám
megváltozásáról vagy apoptózisról a hipokampuszban [84], annak ellenére,
hogy a diabétesz indukálta memória csökkenést összefüggésbe
hozzák neurokok apoptózisáva ezen agyterületen [87]. Azonban
javulás mutatkozott a berberin kezelt csoportnál, a diabéteszes
csoporthoz viszonytva a térbeli tájékozódást mérő tesztben [84].
Krónikusan, 30 napon át, napi két
adagra elosztott 25-100 mg/kg berberin (teljes dózis 50-200 mg/kg)
képes volt mérsékelni a diabétesszel
következtésben kialakuló memória vesztést diabéteszes patkányokban. E megfigyelést
elősorban a berberin anti-oxidáns hatásának tulajdonítják és
nem az AMPK enzimaktivációnak (hasonló hatást mutatott a Metformin és
nagy dózisú C-vitamin is)
[88].
5.6. Depresszió
Egér vizsgálatban (injekcióval beadott) 5 mg/kg berberin csökkentette
az immobilitással töltött időt a kényszerített úszás tesztben, mely a depresszió ellenes szerek egyik vizsgálati módszere [79]. Berberin szintén hatásos volt Reserpin-indukálta depressziós vizsgálatban és
fokozta anti-depresszáns hatását az imipramine-nak, a
tranylcypromine-nak, a fluoxetine-nek és a venlafaxine-nak de ilyen hatás nem
jelentkezett trazodone vagy mianserine mellett [79]. 10 mg/kg fluoxetine (,mely
egy SSRI) és 5 mg/kg berberin eltörölte a kényszerített
úszás tesztben az immobilitást [79] és
a berberin (5mg/kg) olyan hatékony volt, mint 10mg/kg imipramine
[79].
Depresszió ellenes hatások egérben 10-20 mg/kg berberin orális adminisztrációját követően jelentkeztek, de 100 mg/kg (,
mely 8mg/kg humán dózisnak felel meg) nagyságú dózis hatástalannak bizonyult; önmagában
alulmúlta de együtt adva felelrősítette 20 mg/kg desipramine hatását.
Különös módon e anti-depresszáns jellegű hatások elmosódta amennyiben 750 mg/kg
L-Arginine-nel (nitrogén-monoxid szubsztrát) és Viagra-val (nitrogén-monoxid mennyisége
megnő hatására az agyban) közösen
alkalmazták, neurális nitrogén-monoxid
szintáz (nitrogén monoxid előállításáért felelős enzim) gátló jelenlétében azonban e hatások felerősödtek [79,89].
Az anti-depresszáns jellegű hatások megjelenése
mögött szigma receptor aktiváció áll.
Sigma-1 receptor (σ1R) aktiváció fokozta a depresszió szerű magatartás csökkenését, míg gátlása eltörölte
az anti-depresszáns hatásokat [79,78].
Berberin ismert sigma-1 receptor modulátor,
mely egy relatíve új, lehetséges célpontja a depresszió kezelésének [90]. Sigma receptorok az intracelluláris
receptorok csoportjába tartoznak (endoplazmatikus retikulum (ER) felszínén
expresszálódnak [91]) és
aktivációjuk a glutamaterg szignalizációra lehet hatással. Kalcium szignalizácót képesek befolyásolni [93]. A sigma-1
receptorok (hallucinogén) liganduma pl. a
N,N-dimethyltryptamine (DMT) [94] (nem keverendő össze: Hordenine,
N,N-dimethyltyramine).
5.7. Szedáció
2-5 mg/kg berberin nem befolyásolja a
mozgékonyságot (lokomóciót), 20 mg/kg (injekció formájában) egérben azonban már igen [79] (e hatás orális adminisztráció esetén nem jelentkezik [80]). E nagy düzisú,
injekció fomrájában beadott berberin elnyújtotta
a phenobarbitol-lal kiváltott alvást (kisebb dózisok hatástalanok voltak). [79]
5.8.Analgézia
A berberin fájdalomcsillapító hatását vizsgáló tanulmányban krónikusan (7 napon át) kezelték
az állatokat 10 mg/kg dózisú berberin injekciókkal. Berberin mérsékelte
a fájdalom érzékelést a tail-flick tesztben (az imipramine 10 mg/kg-os dózisánál hatékonyabban).
[79]
5.9. Alzheimer-kór
Berberin képes gátolni
az Acetylcholinesterase (AChE, IC50 = 0.37-0.58µM) és a butyrylcholinesterase (BChE, IC50 = 3.44µM) enzimeket [95][96][97].
Szoftveres analízis (PANTHER)
megmutatta, hogy berberin célpontja lehet az Amyloid-β (A4)
precursor proteinnek [99], további 11 lehetséges célpontot azonosított az Alzheimer-kórhoz kötődő amyloid szekretáló útvonalon és 17 célpontot az Alzheimer-kórhoz kötődő presenilin útvonalon. [98]
In vitro (APPNL-H4 sejtvonalon) 5 µM koncentrációban a berberin képes
volt redukálni a β-Amyloid szintet 47.1+/-11.5 százalékkal
[99]. Emellett stimulálta az α-szekretoros aktivitást (311.9+/-7.9%) és downregulálta a β-szekretázt (55.5+/-11.1%). [99] A β-szekretázt downregulációja valószínűleg a berberin által kiváltott ERK1/2
aktiváció következménye.
Egy patkányokat alkalmazó vizsgálatban a14 napig tartó 20mg/kg dózisú
berberin kezelés
mérsékelte a szkopolamin kiváltotta tanulási deficitet [101].
5.10. Neuroprotekció
Berberin előkezelés dózis függő módon fokozta a CoCl2 oxidatív toxinnal
szembeni ellenállóképességet és
hasonló protektív hatást fejtett ki
ischemia-reperfúziós károsodás ellen patkány állatmodellben.De
a berberin önmagában nem okoz cititoxicitást idegsejtekben 10 µM
koncentrációig. [102,103]
Ezzel szemben a 6-OHDA által indukált citotoxicitást a berberin dózis függő
móndon felerősítette és
ez történt abban az esetben is ha berberin utókezelés történt a CoCl2-vel kezelt sejttenyészeten.
[83, 102,104] Ezen esetekben berberin citotoxicitást fokozó hatása feltételezhetően
a mitokondriumra gyakorolt hatása miatt következik be. [14, 105]
A Parkinzon-kór állatmodelljében
használt 6-OHDA kezelés után krónikusan alkalmazott 30 mg/kg berberin
esetén kevesebb túlélő sejtet találtak a substantia nigrában.
Ezen, általában izokinolin származékokra
jellemző hatás
(tetrahydropapaveroline, salsolinol) 5 mg/kg dózisnál nem jelentkezett. [104, 106]
5.11. Függőség
A morfin függőség állatmodelljében
a berberin (50mg/kg, injekciók fomrájában)
részben visszfogta a BDNF, CRF és
TH mRNS-ek expressziójának redukálódását, melyek a mofrin függő
állatokat szorongás- és
depresszió-szerű magatartásra
hajlamosíthatják. [107] 50 mg/kg berberin 10 mg/kg Flouxetinnel egyenlő mértékben
csökkentette az állatok szorongás- és depresszió-szerű magatartását. [107]
6.1. Szívizom szövet
Berberin képes
lehet mérsékelni a szívizomszövetet
ért iszkémiás-reperfúziós károsodás mértékét [108]. E protektívhatás a struktúrájában hasonlü Coptisine és
Palmatine [110, 111] esetében is jeletkezett. A berberin hatása ebbe az esetben is az AMPK
aktiválódásra vezethetpő vissza.
A feltételezett mechanizmus szerint a
berberin itt a relaxin-1 gén promóteréhez kapcsolódik, mely mérsékelni
képes a relaxin expresszió STAT3 általi downregulációját. Berberin tehát dúózis függő
módon fokozza a rexaxin expresszióját. [112, 113, 114]
Képes lehet a kardiális fibrózis enyhítésére,
azonban erre kevés bizonyíték
utal. A berberin emellett muszakrinos (M2) acetilkolin receptor agonista
aktivitást is muatott. [115]
Cardiomyopátiában szenvedő betegek
standard terápiáját 1.2-2 g berberinnel kiegészítve a szívműködés (bal kamra ejekciós frakciója megnőtt) és
az életminőség javulását tapasztalták [117].
Berberin protekítv hatást tudott kifejteni a szív akut sérülése
esetén [118].
6.2.
Trigliceridek
Az LDL receptor (, mely az
LDL-koleszterin vérből való felvételéért felelős, ezáltal csökkentve
a vérben mérhető szintjét) degradációját és szintézisét a bererin két külön mechanizmuson keresztül képes
befolyásolni.
Berberin 25 százalékkal
csökkentette hiperkoleszterinémiában szenvedő 3 beteg
LDL-koleszterin szintjét három hónapig tartó alkalmazást követően
[62]. Berberin ez esetben ERK szignalizációs útvonalra hatva fejti ki hatását az
LDL receptorra [121].
Továbbá, berberin LDL-koleszterint csökkentő
hatásában szerepet játszik feltételezhetően
PCSK9 enzim is [119, 122, 123].
Berberin képes
lehet a lipid szintézis gátlására, mindamellett, hogy fő hatását AMPK enzimre gyakorolva éri el. [124]
Berbein 16 és
23 százalékkal csökkentette a vér
triglicerid szintjét [125, 126]. E triglicerid szint csökkentő
hatást meta-analízisek is megerősítetteék diabéteszes betegek esetén
[128]. Valamint csökkentette az LDL-C és
megemelte a HDL-C értékeket [127].
6.3. Véráramlás
Berberin vazorelaxáns hatását is leírták állatokon [129, 130] és humán alanyokon végzett
vizsgálatokban is [131].
Vazorelaxációs hatása
mögött több feltételezett
mechanizmus áll. Hatást gyakorolhat az endotél sejtekre vagy az érfal
sima izom sejtjeire [132]. Vazorelaxációs hatása mögött ACE enzim gátlás
vagy α1-adrenergic receptor blokkolás állhat [134, 75]. Ephedrinnel és
hisztaminnal kiváltott aorta kontrakciót reverzibilisen meggátolta [135].
6.4. Véralvadás,
vérlemezkék
Berbein gátolja a tromboxán szintézist és fokozza a trombolízist [131,136,
137]. Feltételezhetően
alfa-2-adrenoreceptoron agonistájaként viselkedik és
gátolja a kalcium ionok felvételét.
6.5. Ateroszklerózis (érelmeszesedés)
10-50 µM Berberin gátolj a az AEBP1
protein aktivitását [139]. Ennek hatására LOX-1 és
CD36 receptorok expressziója lecsökken és mérséklődik az oxidált LDL felvétele
[139]. Az oxidált LDL influx gátlásának következtében
az ICAM-1 és VCAM-1 adhéziós faktorok mennyisége
is csökken.
A berberin AMPK aktiváló hatása kritikus jelentőségű
az érelmeszesedésre kifejetett hatás tekintetében.
AMPK-t nem expresszáló patkányok esetén a berberin jótékony hatásai nem jelentkeztek. [141]
7. Zsírsúly és elhízás
7.1.Zsírsejt szabályozó mechanizmus
In vitro 1-10µM berberin fokozta preadipociták proliferációját és részben megakadályozta a differenciációt, míg 3T3-L1 adipocita sejtvonalon
1,25-5 µM gátolta a proliferációt és a differenciációt is. [142,143] Differenciációt követően a sejtek LPL, C/EBPα és PPARγ2 tartalma szignifikánsan kevesebb
volt és a leptin, adiponectin szekráció lecsökkent. [144]
Noha berberin fő hatását AMPK enzimre gyakolova fejti ki,
közvetetten (az ún. unfolded protein response-on keresztül) képes
serkenteni CHOP enzim működését is, mely a PPARγ és C/EBPα
mennyiség redukálódásához vezethet. A WNT/β-Catenin útvonal
ebben feltehetően nem játszik szerepet.
Érett, nem differenciálódó adipocitákban a berbein 1.25-10µM koncentrációban gátolja PPARγ-t (70-80 százalékban) [143]. E gátló hatást PPARα-ra is képes
kifejteni de csak mérsékeltebben (40-60 százalékban).
[143]
Diabétesz
laboratóriumi állatmodelljéből
származó sejtekben csökkentette
a TNF-α koncentrációját (-39%) és
megnövelte a PPARδ and PPARα mennyiségét,
hasonlóan a Fenofibrate-hoz séa a Rosiglitazone-hoz. [148]
Berberin anti-lipolitikus hatást is
kifejthet. [149] A berberin nincs közvetlen hatással a cAMP szintre de a
PDE cAMP stimuláló hatása berberin jelenléte
mellett lecsökken (de nem szűnik meg) és
más vegyületek gátló hatását is mérsékelheti
függetlenül az AMPK-ra gyakorlot hatástól. E anti-lipolitikus hatás 3T3-LI apidociták esetén is leírták [150].
Azonban a bererin indukálhat pro-lipolitikus
HSL (homron szenzitív lipán) enzim aktivitást, szintén
AMPK független módon.
7.2.Glükózzal kapcsolatos mechanizmusok
Az inzulin szenzitivitás illetően az
adiponectin-nek és az adipokine-nek érzékenyítő
szerepe van. Diabéteszben mennyiségük
általában alacsonyabb, főként a nagy molekulatömegű,
akítv formáé. [151,152,153]. Berberin (2-4 µM) hatása AMPK-n az AMPKα1 alegységen valósul meg, mely serkenti az adiponectin
akítv formájának létrejöttét, az adiponectin multimerizációt. [154] Maga az adioponectin is képes
AMPK aktiválására, mely az adiponectin önmagát szabályozó, visszacsatoló mechanizmusa.
Berberin fokozza a zsírsejtek glükóz felvételét. 25 µM koncentrációban 15 µM 2,4-thiazolidinedione (TDZ) hatékonyságával megegyezően [156]. E tanulmány mutatta be, hogy a berberin
szinergizálni képes TDZ-vel és
Metforminnal is. Hatékonyabbnak bizonyult a glükóz felvétel serkentését
tekintve az Astragalus membranaceus-ból származó poliszacharidoknál. [157]
Az adipociták fokozott glükóz felvételét a berberin AMPK aktiváláson keresztül
éri el [158], azonban
L929 fibroblaszt sejtek esetén, melyek kizárólag GLUT1 (glükóz traszporter 1) glükóz uniportert expresszálnak ez a glükóz felvétel fokozó hatás AMPK-tól függetlenül jött létre. Berberin képes volt fokozni GLUT1 transzporter működését,
részben p38 MAPK és ERK függő
módon. [159] GLUT1 aktiváló hatást adipocitákban más tanulmány is
megerősíti, másodlagosan az AMPK aktiváció mellett. [160]
Berberin feltételezhetően gátolja
PTP1B enzim működését és fenntartja az inzulin hatását.
1.25-2.5 µM berberin koncentráció mellett inzulin receptor foszforiláció fokozódott, a protein szint emelkedése
nem volt tapsztalható. [158, 161]
Berberin részben
normalizálni képes a palmatate által kiváltott, inzulin receptorhoz kötött glükóz felévétel csökkenést [162, 163,164].
7.3.Vizsgálatok
Metabolikus szindrómában szenvedő betegek testömegindexe
12 héten át napi háromszor 300 mg (900mg/nap)
berberin hatására átalgosan 13 százalékkal
csökkent (31.5+/-3.6 to 27.4+/-2.4), derékbőségük
5.5 százalékkal csökkent. [144].
Elhízott, más tekintetben egészséges
személyek 12 héten át,
napi háromszor 500 mg (1500 mg/nap) berberin alkalmazása mellett 2,26 kg testsúlyt
veszítettek. A 12 hét alatt nem végeztek
testedzést és az étrendjüket sem válroztatták meg. [126]
Nem alkoholos zsírmáj megbetegedésben
szenvedők 16 héten át naponta háromszor 500 mg berberin és
életvitel módosítás
mellett szignifikánsan nagyobb testtömeg index csökkenést értek el, mint a kizárólag életvitel
módosítást alkalmazó csoport. [165]
8. Glükóz metabolizmust érintő
vizsgálatok
8.1. Abszorpció
Berberin akut módon csak kis mértékben
csökkenti a glükózfelvételt [20, 166] A diszacharidokat
hidrolizáló enzim, a szukráz aktivitását koncentráció függő módon képes gátolni. [20,167,
169]
Diabéteszben
a szukróz-izomaltáz enzim komplex mRNS szintje
emelkedett szintet mutat, melyet patkány állatmodellben sikerült 62 százalékkal
visszaszorítani 35 napos 100-200 mg/kg dózisú berberin kezelést
követően. Hasonló hatást a maltáz enzimet illetően is
megfigyeltek [167,168]
Egyes vizsgálatok rámuattnak arra,
hogy a berberin a maltáz enzim működését limitálhatja in vitro [20, 168].
Diabéteszben
a laktáz enzim szintje szintén emelkedett, melyet 125 mg/kg dózisú berberin képes
volt mérsékelni de nem tudott normalizálni patkány
állatmodellben. [167]
A keményító emésztésért felelős alfa-amiláz
enzim tekintetében valószínűsíthetően nem-kompetitív gátlást képes
kifejteni a berberin [170].
A maltáz enzim downregulációja feltételezhetően
részben PKA aktivitás függő [168].
8.2. Vizsgálatok
A berberin
hypoglikémiás hatását elősként
1988-ban írták le egy diabéteszes betegnél,
aki a berberint hasmenés elleni céllal
kapta. [171]
A berberint és
a kettes ítpusú cukorbetegséget illetően végzetek egy meta-analízist.[128]
E meta-analízis 14 tanulmány adatait értékelve,
mely vizsgálatokban összene 1068 beteg vett részt
2007 és 2011 között bemutatta, hogy naponta 0.5-1.5 g
berberin alkalmazása 12 héten át
életmódváltással együtt javította a betegek éhgyomri
és posztprandriális vércukor és
HbA1C értékeit. Emellett hatással volt a lipid metabolizmusra és
az éhgyomri inzulin szintre.
Hét klinikai vizsgálatban, melyekben összesen
448 beteg vett részt, más, orálisan alkalmazandó hypoglikémiás
szerekkel (pl.: Metformin, glipizide és rosiglitazone) vetették össze a berberin hatásosságát.
E vizsgálatok adatainak heterogenitása miatt nem lehetett azokat meta-analízisben összevetni, de a berberin és más készítmények
hatásossága között szignifikáns különbség nem mutatkozott. [128]
A hatból négy vizsgálat esetén
a berberint más hypoglikémiás szerrel együtt alkalmazták és leírták
a berberin jótékony hatását, hozzáadott értékét
a kezeléshez. Azoknál a betegeknél, akik a berberint hypoglikémiás
szerrel együtt kapták nagyobb mértékben javultak az éhgyomri
és posztprandriális vérsukor és
HbA1c értékek, mint a kizárólag vércukorszint
csökkentőkkel kezelt betegek esetében. [128]
Napi 900 mg berberin, 12 héten át, három 300 mg-os dózisra osztva a metabolikus szindrómában szenvedő betegek vércukor,
HbA1C, éhgyomri inzulin és inzulin rezisztencia (HOMA-R) értékein is képes volt javítani. [144]
Kettes típusú cukorbetegségben
szenvedő betegek esetén, egy hónapon át, napi 1 gramm berberin
alkalmazásával 20 százalékkal csökkenthető
volt az éhgyomri és 26 százalékkal
a posztprandriális vércukorszint és
12 százalékkal csökken a HbA1c értékük.
[36] Egy további vizsgálatban a fenti értékek mellett a trigliceridek szintje
17,6 százalékkal csökkent [173].
Nem alkoholos zsírmáj megbetegedésben
szenvedők 16 héten át naponta háromszor 500 mg berberin és
életvitel módosítás
mellett jobb inzulin rezisztencia (HOMA-IR) és glükóz tolerancia értékeket mutattak, mint a kizárólag életmódbeli váltást alkalmazó csoport. [165] E hatása Pioglitazone hatékonyságával megegyező volt. Hasonló eredményeket írtak le metabolikus szindrómában szenvedő betegek esetén is. [174]
Összehasonlító vizsgálatok eredményei
szerint napi 1 gramm berberin ugyan olyan hatásos egyes értékek
(pl.: éhgyomri vércukorszint, inzulin, HbA1c és
trigliceridek) javulását tekintve, mint a 1.5 g Metformin és a 4mg Rosiglitazone
9 Vázizomzat és
fizikai teljesítőképesség
9.1. Glükózzal kapcsolatos mechanizmusok
Berberin a vézizomzat
glükóz felvételét részben AMPK mediálta szignálon keresztül
serkenti [176,177]
AMPK aktiváció növelheti a mitkondriumok biogenezisét
a vázizmokban, mely hatást berberin is képes
kiváltani. E szignalizációs láncnak
egyik fontos intermedier eleme a SIRT-1. A berberin PTP1B gátló hatása szintén
detektálható a vázizom sejtjeiben. [158,161]
Berberin akkor is glükóz felvételre serkenti az izomszövetet
ha az maga inzulin rezisztens vagy inzulin szenzitív. A berberin és
az inzlin közötti szinergisztikus kapcsolat csak
abban az esetben alakul ki ha az izomszövet inzulin rezisztens. Az inzulin
szenzitív sejteket e hatás alig érinti. [59,179]
Berberin által indukált PKC függő
inzulin receptor upregulációt L6 patkány sejtvonalban írták le
[180].
Berberin tehát képes
az inzulin receptor expresszióját és szignalizációját fokozni (PTP1B gátláson keresztül).
PKC és alegysége PKCζ alapvető szerepet játszik az
inzlin szignalizáció potenciációjában és fenttartásában,
9.2. Proliferációhoz és differenciációhoz kapcsolódó mechanizmusok
Berberin (5mg/kg, injekció formájában) az izmokat felépító fehérjék atfófiájához vezetet egérben,
e hatás AMPK-n keresztül jelentezett, mely fokozta atrogin-1 működését.[58,181]
Az atrogin-1 fehérje
szintjének megemelkedése mitokondriális stresszre is
visszavezethető lehet, ugyanis PGC-1 overexpresszió megakadályozta a berberin indukálta
Atrogin-1 felszabadulást. [58]
10. Csont metabolizmus
10.1. Kalcitriol
Naponta háromszor 500 mg berbeint, 12 héten át kapó túlsúlyos, más szempontból egészséges személyek
szérium kalcitriol szintje nem szignifikáns mértékben emelkedett meg. Elképzelhető,
hogy csupán évszakos kalcitriol szint ingadozást
sikerült detektálni.[126]
10.2. Ízületi gyulladás
In vitro szinoviociták proliiferációját a berberin képes
volt meggátolni a G0/G1 fázisban. [182]
Kondrocitákban
a berberin mérsékelte az MMP koncentrációt (,melynek szerepe van az
oszteoartritiszben [183]) és fokozta TIMP-1 mennyiségét. [184]
Patkány állatmodellben a berberin
injekció anti-inflammatorikus hatást mutaott
[184],azonban orálisan alkalmazva e hatás feltételezhetően nem áll fenn.
11 Gyulladás és immunológia
11.1. Gyulladás (Általánosságban)
Szájon át bevett berberin képes
volt dózis-függő módon csökkenteni a szérum
8-isoprostan tartalmát, mely a beadott pro-inflammatorikus LPS hatására alakult
ki. [119] LPS indukálta TNF-α, IFN-γ és IL-1α proinflammatorikus biomarkerek szinjének
emelkedést szintén képes volt mérsékelni. Továbbá a dextrán
szulfát náttriummal és TNBS-sel kiváltott gyulladásos
folyamatokat is csillapította.
Berbern 100 µM koncenterációig nem lép
interakcióba a COX1 és
COX2 ciklooxigenáz enzimekkel. [188]
11.2. Makrofágok
In vitro LPS kezelt makrofágok nitrogén-monoxidot release-e kis mértékben
csökkent 30 µM-nál több berberin hatására. [189]
Berberin (10-50 µM) gátolja az AEBP1
fehérje aktivitását, mely megadadályozza az oxidált LDL makrofágok
általi felvételét dózis függő módon. [139] Berberin 75 µM koncentráció alatt nem mutatott toxicitást. [190]
AEBP1 gátlás a LOX-1 és
CD36 expressziójának csökkenséhez, ezáltal kevesebb oxidált LDL felvételhez
vezet. CD68 és ABCA1 működését
nem befolyásolja a berberin, SR-BI (SRB1) azonban igen [139, 191]
Oxidált LDL felvételt gátló hatásának következtében
az MMP9 szekréciót és NF-kB aktivitást is képes
lehet gátolni. [190]
11.3. T-sejtek
In vitro kis mértékben
fokozta a T-sejtek proliferációját, azonban adott koncentráció felett (10-20 mg/ml) immunszupresszánsként hatott. [185]
Berberin feltételezhetően
a JAK3 szelekítv inhibítora (JAK2-re kisebb mértékben, JAK1-re nem fejt ki hatást).
[192] (A JAK3/STAT szignalizációs útvonal felelős egyes citokin mediált
gyulladásos folyamatok megindításáért. [193, 194])
Berberin JAK3-on keresztül képes
IL-2 szignalizációt gátolni, in vitro 3 µM Berberin
mellett JAK3 aktivitás lényegében nem detektálható. [192]
11.4. Virológia
25 µM berberin a
PR/8/34 (Influenza A) és WS/33 (H1N1) virológiai törzsek makrofágokon belüli replikációjának mértékét
csökkentette, mely hatás A549 epitél
sejtek esetén is jelentkezett. [195]
12 Intracelluláris interakciók
12.1. Endoplazmatikus retikulum
Az endoplazmatikus retikulum (ER) a
sejtmag környezetében található sejtszervecske, melynek szerepe van az
intracelluláris kálcium homeosztázisban, oxidációs folyamatokban, a celluláris stresszválaszban,
fehérjék végleges szerkezetének kialakításában [196]
Többféle rákos sejtvonalban a berberin különbözp
koncentrációkban apoptózist indukált az ER stressz válasz mellet [197,
198, 199, 200, 201].
Más sejttípusokban a berberin mérsékelte
a gyulladáshoz köthető ER stresszválaszt [202, 203, 204] és
csökkentette GRP78/BiP aktiválódását és caspase-3 szintjét.
12.2.Lipidperoxidáció
Ex vivo
lipidperoxidációs assay-ben a berberin meggátolta a peroxi-szabadgyök
keletkezését [187] Csökkent lipid peroxidáció a hasnyálmirigy β-sejtjeiben is orálisan
alkalmazott 150-300 mg/kg berberin esetén [205]
13Interakció hormonokkal
13.1.Tesztoszteron
A berberin CYP3A4-re és CYP1A2-re kifejtett hatása miatt elméletileg
képes lehet a keringő tesztoszteron szintjének
megemelésére. Ez jelen pillanatban azonban csak
feltételezés![46]
13.2. Ösztrogén
Ösztrogén
reszponzív MCF-7 rákos sejtek inkubációja Tamoxifennel és
berberinnel apoptotikus sejthalálhoz vezetett. A két
vegyület szinergisztikus interakciójának hátterében ösztogén receptor agonizmus állhat azonban a
pontos folyamatok nem ismertek.[206]
13.3. Leptin
Metabolikus szindrómában szenvedő betegekben 12 héten át, napi háromszor 300 mg berberin kezelés hatására a keringő leptin szintje lecsökkent
és nem szignifikáns módon megnőtt az adiponectin szint.
[144]
13.4. GLP-1
A glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
peptid hormon vércuorszint csökkentő
hatása részben az inzulin szekrációra, β-sejtekre gyakorolt hatásának köszönhető
[207,208, 209].
Diabéteszes
patkány állatmodellben 120 mg/kg berberin 5 hetes alkalmazását követően,
megemelkedett GLP-1 és inzulin szintet detektáltak
posztprandriálisan. Továbbá a β-sejtek száma is
megemelkedett. [210]
14. Rák
14.1. Általános mechanizmusok
Berberin több
olyan célponton is kifejtheti hatását, melyeknek rák kezelésében
lehet szerepe. Berberin képes közvetlenül
a DNS egyes szakaszaihoz kötni, mely a sejtciklus megállását idézi elő in vitro [12]. Valamint szerepe
lehet a berberin által kiváltott GADD153 upregulációnak is a rákos sejtek apoptózisában [199]. Apoptotikus hatás az ún. death-domain-associated protein downregulációjának következtében
is előfordulhat [211]
Osztódó rákos sejtek esetén
a szintetizálódó DNS-sel interferál a berberin két
enzim, a dihydrofolate reduktáz és
thymidylate szintáz gátlása által. [212]
Rákos sejtek anti-apoptotikus fehérjéinek
(pl.: Mcl-1) szupressziója által is képes
fokozni a berberin a rákos sejtek elhalását. [213] Valamint képes a nucleophosmin chaperon fehérje
downregulációján vagy a humán telomeráz reverz transzkriptáz gátlásán
keresztül a telomeráz aktivitásra hatást gyakorolni [214, 215] Ill. feltételezhetően
közvetlenül is képes kapcsolódni a teloméra
DNS szakaszához. [71]
További lehetséges rák
ellenes hatása a berberinnek a JAK3 szelektív gátlásán keresztül valósulhat meg, azonban e hatás csak JAK3 overexpresszáló rákso sejtvonalon mutatkozott meg.
[192]
14.2. Proliferáció és angiogenezis
Berberin in vitro
rákos
sejtvonalakon antiproliferatív hatást muatott, apoptózist indukált. [12] E hatások a HER2/PI3K/AKT útvonalon, a
JNK/p38 redox/ROS útvonalon és NF-kB-n keresztül valósultak meg a sejtvonal típusától függően. [12]
Berberin direkt hatása a tumorsejtek angiogenezisére
nem ismert. Mcl-1 protein működését azonban képes részlegesen
gátolni in vitro, mely proteinnek szerepe lehet az angiogenezisben. [213]
14.3.Migráció és metasztázis
In vitro rákos sejtek migrációját mérsékelte a berberin és gátolta az alábbi proteinek működését: NF-κB, MMP-2, and
MMP-9. [216, 217]
Metasztázisos melanóma egér modelljében
a berberin injektálása meggátolta a tumorsejt-csoportok kialakulását mátrix metalloproteázik downregulációján keresztül. [217]
14.4. Autofágia
Az autofágia (a sejtek önemésztése)
alapvető sejttani folyamat, mely során a sejt lebontja a feleslegesség vált makromolekuláit, organellumait. Az
autofágia során így anyagokat és energiát
szolgáltat önmaga számára. [218] Az autofágia kapcsolat a rákos elfajulással
igen összetett, az autofágia képességének elvesztése
önmagában előidézheti e kóros állapotot azonban paradox módon a már kialakult tumor fennmaradását
az autofágia elő is segítheti. [218]
In vitro a
berberin humán
rákos májsejtek autofágiáját indukálta Beclin-1
aktiválásán
és mTOR gátlásán keresztül. [219] Szintén autofágiát indukált egér xenograft állatmodellben, tüdőkarcinóma sejtekben. [220]
14.5. Terápiás potneciálja, mint adjuváns
Berberin fokozta a Doxorubicin
(kemoterápiás ágens) citotoxicitását, mely a két
ágens közötti szinergizmusra utal. [221, 222]
Patkány állatmodellben a Doxorubicin hepatoxoticitását csökkentette
és 28 százalékkal mérsékelve a májsejtek nekrózisát. [223]
14.6. Agy
Berberin in
vitro 5μM-100μM koncentrációban meggátolta a p53 expresszáló humán neuroblastoma sejtek növekedését.
A p53 KO sejtek sokkal kevésbé votak szenzitívek a berberin hatására.
[224] Glioblastoma sejtekben a berberin in vitro szintén apoptózist indukált az apoptózis ún. Intrinsic,
mitokondriális
útján. [225]
14.7. Mellrák
In vitro a berberin az emlőből származó rákos sejtek apoptózisát serkentette 25μM-os koncentrációban az apoptózis kaszpáz-függő
útvonalán keresztül.[226]
14.8. Máj
HepG2 és metasztázisos májsejtekben (MHCC97-L), valamint HONE1
és HK1 karcinóma sejtvonalakon apoptózist indukált. [219]
Berberin dózis függő módon felerősíti az autolizoszómás és autofagoszómák festődését,
feltételezhetően a mitokondrium memebránjában található Beclin-1 indukció révén, mely kaszpáz-függő
sejthalálhoz vezet. [219, 227, 228] Berberin az mTOR útvonal dózis-függő inaktivációját
szintén kiváltotta. [219]
14.9. Szájüreg
Berberin 1-100 µM koncentrációban gátolja COX-2 aktiválódást OC2 és
KB sejtvonalakban, AP-1 protein gátlása által. Berberin nem lép
kapcsolatba közvetlenül COX-1 és COX-2-vel.
[188]
14.10. Pajzsmirigy
In vitro berberin
gátolja
a pajzsmirigyből származó rákos sejtek növekedését
8505C és TPC1 sejtvonalakban. [229] Dózis függő módon csökkentette a proliferációt és apoptózist indukált G2/M (8505C) és
G0/G1 (TPC1) fázisában a sejtciklusnak. [229]
14.11. Vastagbél
Két rákos és
egy egészséges vastagbél
sejtvonalban (HT-29, IMCE és YAMC) a berberin 50-100 μM koncentárcióban visszafogta a rákos sejtek növekedését, apoptózist indukált. [230]
Egészséges vastagbélből
származó sejttenyészetben
200μM koncentrációjú berberin váltott ki apoptózist. A sejthalál kaszpáz független módon ment végbe,
a mitokondriumból apoptózist indukáló faktorok szabadultak fel, melyek
akkumulálódtak a sejtmagban.[230]
14.12. Prosztata
P55 expresszáló prosztatarák sejtvonal növekedését in vitro 30-100μM berberin meggátolta, e hatás
gyengébben jelentkezett p53-t nem expresszáló (PC-3) sejteken. Ezért
feltételezhetően berberin p53-függő módon indukál sejthalált. [231]
Egy további vizsgálat PC-3 sejtvonalon
azonban azt mutatta, hogy a berberin kaszpáz-függő apoptózist képes indukálni. [232]
14.13. Immunrendszer és a rák
Humán limfóma sejtvonalban (U937) in vitro 50-75μM
berberin koncentráció mellett kaszpáz-függő
apoptotikus aktivitást mutatott. [233] Humán HL-60 leukémiás
sejtvonalban szintén apoptotikus aktivitást figyeltek meg
30 μM berberin koncentráció fölött, a reaktív oxigéngyökök megemelkedett képződésével
egyidőben. [234]
15. Májműködés
15.1. Glükóz anyagcsere
A májban zajló glükoneogenezis (glükóz szintézise
nem szénhidrát természetű
előanyagokból) draszikusan megnő diabétesz
állapotában, mely az éhgyomri vércukorszint
tartósan emelkedett szintjéhez
idézi elő. Nagy dózisú, 5 héten át alkalmazott berberin a diabétesz
patkány modelljében csökkentette a PEPCK és
G6Pase enzimek aktivitását (mérsékelte a glükoneogenezist). Ez valószínűsíthetően összefüggésben
van FOXO1 transzkripciós faktor aktivitásának normalizálódásával. [33, 235]
In vitro, humán májsejtek inzulin receptorainak száma
megnőtt berberin hatására PKC és dózis-függő módon. [173, 180] Csökkent ez endoplazmatikus retikulumhoz
kötődő celluláris stressz, janult az inzulin
szignalizáció. [203]
15.2. Lipidek és
koleszterin
Gyulladás következtében
lecsökkent LDL receptor expresszó májsejteken 30mg/kg berberin 4 héten
keresztüli alkalmazásával fenntarthatóvá vált patkány állatmodellben. [119]
In vitro berberin
képes növelni az LDL receptor expressziót és ezzel egyidejűleg a PCSK9 expressziót csökkenteni [236, 237]. Berberin valószűsíthetően PCSK9 promóter régiójával lép
interakcióba és képes gátolni az enzim kofaktorát (HNF1α). [236]
Berberin csökkenti
a koleszterin szintézisében szerepet játszó enzimek transzkripcióját serkentő SREBP2 enzim expresszióját májsejtekben.
Zsírmáj kezelésében
a berberinnek a SREBP1 és ChREBP enzimek aktivitásra kifejtett hatása miatt
lehet szerepe. [235]
Nem alkoholos zsírmáj megbetegedésben
szenvedő betegeknek 16 héten át
naponta háromszor 500 mg berberin és életvitel módosítás alkalmazásáva szignifikánsan
alacsonyabb lett a koleszterinszinjtük, mint a pioglitazone-t és
életvitel módosítást
vagy csak életvitel módosítást
alkalmazó betegeknek. A vér LDL és HDL koleszterin szintje e három
csoporton belül nem különbözött. [165] Hasonló triglicerid csökkentő hatást írtak le metabolikus szindrómában szenvedő betegek esetén is. [174]
15.3. Fibrózis
Igen kevés
vizsgálat született, mely a berberinnek a májfibrózisra gyakorolt hatását vizsgálná. Patkányban 200 mg/kg berberin protektívnek
mutatkozott a CCL4 indukálta toxicitással szemben. [238]
In vitro
10-20ug/mL Berberin gátolta a máj csillagsejtjeinek (hepatic stellate
cells) proliferációját. P21 és
p27 indukcióján és FOXO01 gátlásán
keresztül. Egy további tanulmányban krónikusan adagol 200-400 mg/kg berberin
szintén hepatoprotektív hatást mutatott. [239]
Rágcsálóban CCL4 injektálással, epevezeték
elkötéssel vagy alkohollal indukált májfibrózisban 120mg/kg dózisban, 7 héten
keresztül adott berberin mindhárom esetben protektívnek bizonyult. 20mg/kg
Tauroursodeoxycholic sav és Silymarin (Silibinin) kezeléshez
viszonyítva jobb volt protektivitása CCL4 injektálás és
az epevezeték elkötés esetén. [240]
15.4. Májenzimek
Streptozotocin idukálta diabéteszes állatmodellben és
a CCL4 injekció hatására megemelkedett májenzimek szintjét a berberin képes mérsékelni. [235, 238, 239]
Nem alkoholos zsírmáj megbetegedésben
szenvedő betegeket vizsgáló klinikai vizsgálatban 500 mg, 16 héten át alkalmazott berberin kezelés
életmódváltással együttesen képes
volt csökkenteni az AST (aszpartát-transzamináz) és
ALT (alanin-transzamináz) enzimek szintjét. [165]
15.5. Nem alkoholos zsírmáj megbetegedés
Berberin enyhítette a nem alkoholos zsírmáj
megbetegedést (Non-alcoholic
fatty liver disease (NAFLD), fokozta a máj triglicerid felvételét
magas szírtartalmú tápon tartott patkányok esetén. E hatás az MTTP (microsomal
triglyceride transfer protein ) transzfer protein metilációjának részleges
megszűnése miatt jött létre.
[241] MTTP az ApoB tartalmú lipoproteinek, mint a VDLD és LDL létrehozásában és
szállításában vesz részt.[242]
A korábban több
helyen részleteiben említett, nem alkoholos zsírmáj megbetegedésben
szenvedő betegeket vizsgáló klinikai vizsgálatban az életmódváltás kiegészítve
berberinnel a máj zsírtartalmának 17.4 százalékos csökkenéséhez vezetett.
16 Bélrendszer
16.1. Interakció glükóz metabolizmussal
Patkányokon végzett
vizsgálatban berberin fokozta a proglükagon mRNS expressziót és ennek következtében
a GLP-1 szekréciót a bélrendszerben. [243]
16.2.Hasmenés
Hasmenés
elleni hatása feltételezhetően az enterotoxin elleni védekezőmechanizmus
következménye ill. Lehetséges
a belek motilitását csökkentő hatása is. [244, 245]
16.3. Fekélyes
vastagbélgyulladás
A fekélyes vastagbélgyulladás krónikus, visszatérő
gyulladása a béltraktusnak, mely a bélnyárkahártya
immunrendszerének diszregulációjával jár együtt (a Chron-betegségtől teljesen független). [246, 247]
A berberin TNBS
(2,6,4-trinitrobenzenesulfonic acid) felhasználásával kiváltott vastagbélgyulladást
képes volt mérsékelni, protektív hatást kifejteni
laboratóriumi állatmodellben. [187, 248, 249, 250]
Dextrán-szulfáttal kiváltott bélgyulladást
szintén képes volt rágcsálókban 100 mg/kg berberin 5 napon át
tartó alkalmazása mérsékelni.
Közel a kontol szintjére normalizálta a TNF-α,
IFN-γ, KC, és IL-17 protein szinteket. [186].
Hasonló rehabilitív hatást mértek
10-40 mg/kg berberin 10 napos elkalmazása melett. [251]
16.4. Bél
mikroflóra
Csupán egyetlen tanulmány mért változásokat a bél
mikrobiótájában. [252]
17 Egyéb szervek, szervrendszerek
17.1. Szájüreg
Aftás (aphthous stomatitis) betegek által
alkalmazott berberin tartalmú zselatinos oldat 6 nap alkalmazást követően
csökkentette a fájdalmat, fekély méretét és az exudációt. [253]
17.2. Hasnyálmirigy
150-300 mg/kg
berberin diabéteszes patkányokban 16 hét
alatt normalizálta az inzulin koncentrációt a vérben és a β-sejtek számát a hasnyálmirigyben. E hatás 4mg/kg
Rosiglitazone alkalmazásával volt megegyező. [205]
0.5mM lipotoxicitást okozó Palmitate hatását berberin dózis-függő módon ellensúlyozta in vitro. [254]
Hasonló, lipotoxicitás és inzulin receptor downreguláció ellen védő hatást is leírtak. [150, 255]
In vitro, egészséges HIT-T15 hasnyálmirigy β-sejtek és βTC3 sejtek glükóz stimulálta inzulin szekrécióját berberin nem szignifikáns módon fokozta, Azonban HIT-T15 és
MIN6 sejtvonalak esetén e berberin hatás szignifikánsan jelentkezett.
[254, 256, 257, 258] MIN6 sejtvonal berberinnel történő
inkubációja ellentmondó eredményekre vezetett. Később derült fény arra, hogy berberin legátolta a c-AMP
stimulálta
inzulin szekréciót. [150]
Berberin képes
AMPK aktiválására a hasnyálmirigy sejtjeiben, mely nem gátolja a glükóz stimulálta inzulin szekréciót. E gátló hatás cAMP-n keresztül fejti ki. [150]
cAMP szintje a PKA aktivitás hatására emelkedik meg, mely a β-sejtek kálcium influx-szára
és az intracelluláris kálcium felszabadulásra érzékeny.
[259, 260, 261]. E mechanizmusok AMPK függetlenek, esetlegesen származhatnak
berberinnek GPR40 agonista hatásából. [262]
17.3. Tüdők
Berberint összefüggésbe hozták a tracheák relaxációjával tengerimalac állatmodellben.
[263]
17.4. Vesék
Diabéteszes,
magas zsírtartalmú táppal etetett patkányokban 50-200mg/kg Berberin csökkentette
a vese-testsúly arányt és egyes hisztológiai paramétereket
is javított. Protektívhatása 1mg/kg Enalapril-lal és
2mg/kg Simvastatin-nal volt összemérhető. [264, 265] A magas zsírtartalmú
táp vesekárostíó hatása elleni védőhatás diabéteszes
egérben 100-200
mg/kg berberin 8 hetes alkalmazása mellett jeletkezett. [266]
Megfigyelték extracelluláris mátrixra gyakorolt hatását. [267, 268,
269]
TGF-β1 (és fibronektin) mennyisége
magas vércukorsznt esetén a a vesékben megnő és diabéteszes nefropátia előjele lehet [270, 271]. 30 µM berberin
képes volt megakadályozni a glükóz indukálta TGF-β1 és fibronektin megjelenését, 90 µM berberin a referencia szerként
alkalmazott N,N-dimethylsphingosine hatásával többé-kevésbé megegyezett. [272]
Sphingosine Kinase 1 (SPK1)
sphingosine 1-phosphate (S1P) létrejöttét katalizálja, mely enzim igen aktív
diabéteszes beteg veséiben. [273, 274] In vivo krónikusan
alkalmazott berberin SPK1 gátló hatást fejetett ki. [275] Közvetlenül
azonban nem az enzimmel lép interakcióba, a hatás valószínűleg AP-1 gátláson keresztül jön létre. [272]
Másik lehetséges
vesevédő mechanizmus az aldóz reduktáz gátláson és antioxidáns mechanizmusokon keresztül valósulhat meg. [276, 277] Berbein kezelés
mellett nem jelentkezik az aldóz reduktáz receptor fokozott kifejeződése,
az antioxidáns enzimek mennnyisége normalizálódik (szuperoxid-dizmutázhoz és MDA (malondialdehyde, lipid peroxidáció indikátora)). [278]
E vesét védő hatások feltételezhetően
nem csupán diabéteszes megbetegedés
esetén állnak fenn. [279]
Feltételezték a berberin vesekő mennyiséget
csökkentő hatását [279, 280]. Berberinnek 5-20
mg/kg dózisban enyhe vizelethajtó hatása lehet, hatására megnő a vizelet nátrium és kálium és csökken a kálcium tartalma. [279] Egészséges
személyek által 12 héten át,naponta
háromszor bevett 500 mg (1500 mg/nap) berberin nem mutatott semmilyen toxikus
hatást a vesére nézve. [126]
17.5. Bőr
A bőr felületére
felvitt berberin csökkenti a faggyúmirigyek szekrécióját, felületaktív anyagként működik,
fokozz a bőr permeabilitását poláris anyagokra nézve. [281, 282] Erős napsütés hatására a bőrre felvitt berberin szabadgyökökre
bomolhat ezért ez esetben közvetlen napfénynek
a bőrt nem szabad kitenni. [283]
17.6. Pénisz
Corpus
cavernosum-ból izolált simaizomszövetben
a berberin dózis függő
módon volt képes
csökkenteni a hidrogén-peroxiddal kiváltott oxidatív
stresszt, megtartva a nitrogén-monoxid és SOD mennyiségét. [284]
Alacsony koncentrációjú berberin, koncentráció függő módon fokozta a nitric oxide synthase 3
(eNOS) enzim expresszióját, iNOS enzinre nem fejtett ki hatást. [285] Közvetlenül nyúlpéniszbe
injektálva fokozta a hímvessző simaizmainak relaxációját és a vénás nyomást (erekciót vált ki) [286, 287, 288, 298] E hatás
nitrogén-monoxid függő.
Egy lehetséges hatásmechanizmus lehet PDE5 mRNS
expressziójának gátlása [288]. Emellett az izolált
szövet cAMP és cGMP szintjét
berberin egyaránt megnövelte.
17.7. Herék
Berberin szintetikus származékát (CPU86017-RS) vizsgálták két
esetben, de magát a berberint nem. [290, 291]
18. Egyéb
terápiás lehetőségek
18.1. Policisztás ovárium
szindróma
A policisztás ovárium
szindróma (PCOS) gyakran jár együtt inzulin
rezisztenciával. A PCOS kezelését gyakorta kiegészítik
az inzulinra érzékenyítő gyógyszerrel, a Metforminnal. Egy
klinikai vizsgálatban a standard (antiandrogén és ösztorgén) terápia kiegészítőjeként
alkalmaztak Metformint vagy berberint (mindkettőt 1500 mg/nap dózisban, három egyforma mennyiségre
osztva) 3 hónapon keresztül. A berberin kiegészítő
kezelést kapó csoport derékbősége
szignifikánsan csökkent (de a testsúly nem változott
szignifikáns mértékben).
Az inzulin rezisztencia, vércukor, inzulin értékeket
tekintve a Metformin és berberin kezelt csoport között
nem adódott azonban mindkettő hatásosabb volt a placebonál. [292]
18.2. Magas vércukorszinttel
járó májbetegségek
Előzetes eredmények
alapján a berberin biztonságosan és hatékonyan csökkentette a májcirrózisban vagy hepatitiszben szenvedők triglicerid értékét. [293] Egy további tanulmányban két
hónapon át szedett napi 1 gramm berberin
magas vércukorszintű Hepatitisz-C és Hepatitisz-B fertőzött
személyek esetén csökkentette az éhgyomri
vércukor és triglicerid szintet, mérsékelte
az ALT és AST májenzimek szintjét. [173]
19.Egyéb interakciók
19.1. Metformin
A metforin egy vércukorszint
csökkentő gyógyszer, mely hatását AMPK aktiválásán
keresztül fejti ki a berberinhez hasonló hatékonysággal. Egy meta-analízis alapján a berberin és metformin hatékonysága közel
azonos lehet a diabétesz kezelésében.
[128]. A két vegyület hatásmechanizmusa azonban nem minden
tekintetben egyezik meg.
A metfroin és a berberin fokozhatják egymás hatékonyságát és együttesen képesek
fokozni a miotubulusok glükóz felvételét. [294] E hatás
adipociták esetén gyengén
jelentkezett. [156]
Metformin és
berberin egyaránt interakcióba léphetnek
az organikus kation transzporter 1 és 2-vel. Berberin gátolja e transzport
proteinek működését, melynek alapvető szerepe van a
metformin keringésből való felvételében. E hatás elméletileg
limitálhatja a metformin hatékonyságát. [295]
19.2. Koleszterincsökkentők
Berberin az LDL receptor upregulációja által 25 százalékkal
csökkentette a magas koleszterin szintet. [62] Mérsékelte
PCSK9 (LDL receptor expressziót gátló fehérje) kifejeződését, ezáltal csökkentve
a magas koleszterinszint által közvetetten fokozott PCSK9 expresszió mellékhatásait. [123, 296] (Koleszterinszint csökkentő
készítmények hatását is limitálhatja a PCSK9 aktivitása. [297, 298, 299])
Egyes koleszterinszint csökkentő
készítmények és a berberin együttes alklmazása valószínűleg felerősítik egymás hatását. [300]
19.3.
Policlosanol és vörös élesztő(s rizs)
extraktum (Red Yeast Extract)
Berberin
(általában 500 mg) vörös élesztő(s rizs) kivonattal (3 mg) és
Policosanol-lal (10 mg) együtt alkalmazva elősegítette a metabolikus szindrómában szenvedők tessúly- és vérnyomáscsökkenését. Valamint csökkent
inzulin rezisztanciájuk, koleszterin és LDL szintjük és
javult a keringésük. [125, 301,
302, 303, 304,305,311].
Egy összehasonlító tanulmány szerint e kombinációban a berberin fejti ki a fő hatást és nincs szinergisztikus interakció [125].
19.4. Sodium Caprate (Nátrium-kaprát)
Nátrium-kaprát (másnéven decanoic acid), a kókuszolajban található zsírsav fokozza a berberin felszívódását patkányokban. [33,34] Együttes
alkalmazás nem károsította a bél nyálkahártyáját.
19.5. Berberol
A berberol két
növény a Berberis aristata (588 mg) és a Silybum marianum (máriatövis) (105 mg) keveréke. A keverék
Silymarin tartalma gátolja a P-Glycoprotein működését, ezáltal javítja a berberin alapvetően
gyenge abszorpcióját. [24, 30, 306]
Ezen abszorpció fokozó hatás a humán alkalmazást illetően azonban kérdéses. Továbbá a Berberol márkanéva
alatt forgalomba hozott készítmény szabadalmi joga a tanulmány egyik
szerzőjének birtokában van. [30]
Berberolt 22, kettes típusú diabéteszben
szenvedő személyen tesztelték.
90 napos használatot követően a HbA1c, koleszterin, LDL-C és a triglicerid értékek csökkentek, az inzulin rezisztencia mérséklődött. [30]
19.6. Er-Xian
Az Er-Xian oldat több növény keverékéből
áll össze, melyek közül
három az oldatban kötelezően előfordul: Phellodendri Chinensis kérge, Curculiginis rizómája és Epimedii Folium. [307] A menopausa rágcsálómodelljében
a fenti növények aktív komponensei hozzájárultak a
csontállomány megőrzéséhez. [307]
20. Biztonságosság
ás toxikológia
20.1. Általánoságban
14 vizsgálat (összesen
1068 diabéteszes beteg részvételével) meta-analízisában 0.5-1.5 gramm
berberint alkalmaztak 12 héten át
standard hypoglikémiás kezelés
mellett vagy anélkül. E vizsgálatokban a
gasztrointesztinális panaszokról (hasmenés, hasgörcs,
szorulás) és abdominális diszkomfortról számoltak be egyes esetekben, melyek
a napi dózis csökkentésekor vagy több
kisebb adagban való bevételekor megszűntek. [128]
CYP1A1 gátlása ellenére,
berberin alacsony toxikus potenciállal rendelkezik. [137, 308]
In vitro berberin
interakcióba léphet
makrolid antibiotikumokkal (pl.: azithromycin), mely következtében
a szív káliumion csatornáinak működésében zavar léphet
fel. Berberin és makrolid antibiotikumok egyidejű alkalmazás
esetén megnyúlt QT szindróma alakulhat ki, toxikus hatása lehet
a szívre. [309]
Laboratóriumi állatmodellben közvetlenül
a vázizomba injektálva 5mg/kg dózisban izomatrófiát indukálhat az atrogin-1 expressziójának fokozása által. [58] (Bővebben lásd
a 9. fejezetben.) Ilyen hatás humán vizsgálatokból nem ismert.
A legtöbb ember számára a berberin használata
biztonságosnak mondható, noha makrolid antibiotikumokkal
egyidőben nem alkalmazható.
20.2. Ellenjavallat
Részleges CYP3A4 enzim gátló tulajdonsága miatt, Cyclosporin A
immunszupresszáns gyógyszerrel való egyidejű használata nem javasolt.
Berberin növeli Cyclosporin
A biológiai hasznosíthatóságát, ezért
berberinnel egyidejű használata alatt dózisát csökkenteni
kell. [48, 49]
Nem szabad együtt alkalmazni
Warfarinnal és thiopental vagy tolbutamide tartalmú
készítményekkel.[137]
Makrolid antibiotikumokkal (pl.:
azithromycin és clarithromycin) tilos egyidejűleg
alkalmazni, használatuk szívproblémákhoz vezethet. [309]
Leválasztja az albuminhoz kötött
bilirubint, mely a széklet zöldre való színeződését
eredményezheti. Semmiképp sem alkalmazható újszülöttkori sárgaság vagy terhesség
esetén. [137, 310]
Irodalomjegyzék
1. Vuddanda PR, Chakraborty S, Singh S Berberin: a potential phytochemical with
multispectrum therapeutic activities . Expert Opin Investig Drugs. (2010)
2.
Cernáková M, Kostálová
D Antimicrobial
activity of berberin--a constituent of Mahonia aquifolium . Folia Microbiol
(Praha). (2002)
3. Sheng WD, et al Treatment
of chloroquine-resistant malaria using pyrimethamine in combination with
berberin, tetracycline or cotrimoxazole . East Afr Med J. (1997)
4. Kaneda Y, et al In
vitro effects of berberin sulphate on the growth and structure of Entamoeba
histolytica, Giardia lamblia and Trichomonas vaginalis . Ann Trop Med
Parasitol. (1991)
5. Ghosh AK, Bhattacharyya FK, Ghosh DK Leishmania donovani: amastigote inhibition
and mode of action of berberin . Exp Parasitol. (1985)
6. Kaneda Y, Tanaka T, Saw T Effects of berberin, a plant alkaloid, on the growth of anaerobic
protozoa in axenic culture . Tokai J Exp Clin Med. (1990)
7.
Grycová L, Dostál J, Marek R Quaternary
protoberberine alkaloids . Phytochemistry. (2007)
8. Singh IP, Mahajan S Berberin
and its derivatives: a patent review (2009 - 2012) . Expert Opin Ther Pat.
(2012)
9. Krivogorsky B, et al Structure-activity
studies of some berberin analogs as inhibitors of Toxoplasma gondii . Bioorg
Med Chem Lett. (2012)
10. Avula B, Wang YH, Khan IA Quantitative determination of alkaloids from roots of
Hydrastis canadensis L. and dietary supplements using ultra-performance liquid
chromatography with UV detection . J AOAC Int. (2012)
11. Chen J, et al Analysis
of major alkaloids in Rhizoma coptidis by capillary
electrophoresis-electrospray-time of flight mass spectrometry with different
background electrolytes . Electrophoresis. (2008)
12. Tillhon M, et al Berberin:
new perspectives for old remedies . Biochem Pharmacol. (2012)
13. Wang JR, et al Formation
and conformation of baicalin-berberin and wogonoside-berberin complexes . Chem
Pharm Bull (Tokyo). (2012)
14. Turner N, et al Berberin
and its more biologically available derivative, dihydroberberine, inhibit
mitochondrial respiratory complex I: a mechanism for the action of berberin to
activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action . Diabetes.
(2008)
15. Cheng Z, et al 8,8-Dimethyldihydroberberine
with improved bioavailability and oral efficacy on obese and diabetic mouse
models . Bioorg Med Chem. (2010)
16. Subeki, et al Antibabesial
activity of protoberberine alkaloids and 20-hydroxyecdysone from Arcangelisia
flava against Babesia gibsoni in culture . J Vet Med Sci. (2005)
17. Schramm A, et al HERG
channel inhibitors in extracts of Coptidis rhizoma . Planta Med. (2011)
18. Zhang TT, et al CPU
86017, p-chlorobenzyltetrahydroberberine chloride, attenuates
monocrotaline-induced pulmonary hypertension by suppressing endothelin pathway
. Acta Pharmacol Sin. (2005)
19. Gao J, et al Raisanberine
protected pulmonary arterial rings and cardiac myocytes of rats against hypoxia
injury by suppressing NADPH oxidase and calcium influx . Acta Pharmacol Sin.
(2012)
20. Pan GY, et al Inhibitory
action of berberin on glucose absorption . Yao Xue Xue Bao. (2003)
21. Maeng HJ, et al P-glycoprotein-mediated
transport of berberin across Caco-2 cell monolayers . J Pharm Sci. (2002)
22. Chen W, et al Bioavailability
study of berberin and the enhancing effects of TPGS on intestinal absorption in
rats . AAPS PharmSciTech. (2011)
23. Pan GY, et al The
involvement of P-glycoprotein in berberin absorption . Pharmacol Toxicol.
(2002)
24. Chae HW, et al Effect
of ion-pair formation with bile salts on the in vitro cellular transport of
berberin . Arch Pharm Res. (2008)
25. Tsai P, Tsai TH Simultaneous
determination of berberin in rat blood, liver and bile using microdialysis
coupled to high-performance liquid chromatography . J Chromatogr A. (2002)
26. Qiu W, et al Effect
of berberin on the pharmacokinetics of substrates of CYP3A and P-gp . Phytother
Res. (2009)
27. Zhang X, et al Intestinal
absorption mechanisms of berberin, palmatine, jateorhizine, and coptisine:
involvement of P-glycoprotein . Xenobiotica. (2011)
28. Hwang YH, et al Effects
of berberin and hwangryunhaedok-tang on oral bioavailability and
pharmacokinetics of ciprofloxacin in rats . Evid Based Complement Alternat Med.
(2012)
29. Shan YQ, et al Berberin
analogue IMB-Y53 improves glucose-lowering efficacy by averting cellular efflux
especially P-glycoprotein efflux . Metabolism. (2012)
30. Di Pierro F, et al Pilot
study on the additive effects of berberin and oral type 2 diabetes agents for
patients with suboptimal glycemic control . Diabetes Metab Syndr Obes. (2012)
31. Zhou Y, et al Drug-drug
interactions between ketoconazole and berberin in rats: pharmacokinetic effects
benefit pharmacodynamic synergism . Phytother Res. (2012)
32. Reversible Increase in Tight Junction Permeability to
Macromolecules in Rat Ileal Mucosa In Vitro by Sodium Caprate, a Constituent of
Milk Fat
33. Zhang M, et al Sodium
caprate augments the hypoglycemic effect of berberin via AMPK in inhibiting
hepatic gluconeogenesis . Mol Cell Endocrinol. (2012)
34. Enhancement of Sodium Caprate on Intestine Absorption
and Antidiabetic Action of Berberin
35. Fan D, et al Enhancement
by sodium caprate and sodium deoxycholate of the gastrointestinal absorption of
berberin chloride in rats . Drug Dev Ind Pharm. (2012)
36. Zhang Y, et al Treatment
of type 2 diabetes and dyslipidemia with the natural plant alkaloid berberin .
J Clin Endocrinol Metab. (2008)
37. Khin-Maung-U, et al Clinical
trial of berberin in acute watery diarrhoea . Br Med J (Clin Res Ed). (1985)
38. Khan AY, Hossain M, Kumar GS Binding of plant alkaloids berberin and palmatine to serum
albumins: a thermodynamic investigation . Mol Biol Rep. (2013)
39. Hazra S, Hossain M, Suresh Kumar G Binding of isoquinoline alkaloids
berberin, palmatine and coralyne to hemoglobin: structural and thermodynamic
characterization studies . Mol Biosyst. (2013)
40. Wang YX, et al Synthesis
and structure-activity relationship of berberin analogues in LDLR up-regulation
and AMPK activation . Bioorg Med Chem. (2012)
41. Li Y, et al Bioactivities
of berberin metabolites after transformation through CYP450 isoenzymes . J
Transl Med. (2011)
42. Zuo F, et al Pharmacokinetics
of berberin and its main metabolites in conventional and pseudo germ-free rats
determined by liquid chromatography/ion trap mass spectrometry . Drug Metab
Dispos. (2006)
43. Qiu F, et al Isolation
and identification of urinary metabolites of berberin in rats and humans . Drug
Metab Dispos. (2008)
44. Pan JF, et al Identification
of three sulfate-conjugated metabolites of berberin chloride in healthy
volunteers' urine after oral administration . Acta Pharmacol Sin. (2002)
45. Virtanen P, et al Natural
protoberberine alkaloids from Enantia chlorantha, palmatine, columbamine and
jatrorrhizine for thioacetamide-traumatized rat liver . Acta Anat (Basel).
(1988)
46. Zhao Y, et al The
in vitro inhibition of human CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A4 by tetrahydropalmatine,
neferine and berberin . Phytother Res. (2012)
47. Guo Y, et al Repeated
administration of berberin inhibits cytochromes P450 in humans . Eur J Clin
Pharmacol. (2012)
48. Xin HW, et al The
effects of berberin on the pharmacokinetics of cyclosporin A in healthy
volunteers . Methods Find Exp Clin Pharmacol. (2006)
49. Wu X, et al Effects
of berberin on the blood concentration of cyclosporin A in renal transplanted
recipients: clinical and pharmacokinetic study . Eur J Clin Pharmacol. (2005)
50. Budzinski JW, et al Modulation
of human cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) and P-glycoprotein (P-gp) in Caco-2 cell
monolayers by selected commercial-source milk thistle and goldenseal products .
Can J Physiol Pharmacol. (2007)
51. Hermann R, von Richter O Clinical evidence of herbal drugs as perpetrators of
pharmacokinetic drug interactions . Planta Med. (2012)
52. Pharmacological and therapeutic effects of Berberis
vulgaris and its active constituent, berberin
53. Chatuphonprasert W, et al Modulations of cytochrome P450 expression in diabetic mice by
berberin . Chem Biol Interact. (2012)
54. Cheng Q, et al Drug-metabolizing
enzyme and transporter expression in a mouse model of diabetes and obesity .
Mol Pharm. (2008)
55. Viollet B, et al Cellular
and molecular mechanisms of metformin: an overview . Clin Sci (Lond). (2012)
56. Han Y, et al Redox
regulation of the AMP-activated protein kinase . PLoS One. (2010)
57. Cheng Z, et al Berberin-stimulated
glucose uptake in L6 myotubes involves both AMPK and p38 MAPK . Biochim Biophys
Acta. (2006)
58. Wang H, et al Atrogin-1
affects muscle protein synthesis and degradation when energy metabolism is
impaired by the antidiabetes drug berberin . Diabetes. (2010)
59. Liu LZ, et al The
pivotal role of protein kinase C zeta (PKCzeta) in insulin- and AMP-activated
protein kinase (AMPK)-mediated glucose uptake in muscle cells . Cell Signal.
(2010)
60. Kim WS, et al Berberin
improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral
AMPK activity . Am J Physiol Endocrinol Metab. (2009)
61. Brusq JM, et al Inhibition
of lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional mechanism
for the hypolipidemic effects of berberin . J Lipid Res. (2006)
62. Kong W, et al Berberin
is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism
distinct from statins . Nat Med. (2004)
63. Hypothalamic malonyl-CoA triggers mitochondrial
biogenesis and oxidative gene expression in skeletal muscle: Role of PGC-1α
64. Turnley AM, et al Cellular
distribution and developmental expression of AMP-activated protein kinase
isoforms in mouse central nervous system . J Neurochem. (1999)
65. Neidle S Human
telomeric G-quadruplex: the current status of telomeric G-quadruplexes as
therapeutic targets in human cancer . FEBS J. (2010)
66. Ou TM, et al G-quadruplexes:
targets in anticancer drug design . ChemMedChem. (2008)
67. Monchaud D, Teulade-Fichou MP A hitchhiker's guide to G-quadruplex ligands . Org Biomol Chem.
(2008)
68. Arora A, et al Binding
of berberin to human telomeric quadruplex - spectroscopic, calorimetric and
molecular modeling studies . FEBS J. (2008)
69. Zhang WJ, et al 9-Substituted
berberin derivatives as G-quadruplex stabilizing ligands in telomeric DNA .
Bioorg Med Chem. (2007)
70. Ma Y, et al Synthesis
and evaluation of 9-O-substituted berberin derivatives containing aza-aromatic
terminal group as highly selective telomeric G-quadruplex stabilizing ligands .
Bioorg Med Chem Lett. (2009)
71. Bazzicalupi C, et al The
crystal structure of human telomeric DNA complexed with berberin: an
interesting case of stacked ligand to G-tetrad ratio higher than 1:1 . Nucleic
Acids Res. (2012)
72. Naasani I, et al FJ5002:
a potent telomerase inhibitor identified by exploiting the disease-oriented
screening program with COMPARE analysis . Cancer Res. (1999)
73. Mahata S, et al Berberin
modulates AP-1 activity to suppress HPV transcription and downstream signaling
to induce growth arrest and apoptosis in cervical cancer cells . Mol Cancer.
(2011)
74. Wang X, et al The
uptake and transport behavior of berberin in Coptidis Rhizoma extract through
rat primary cultured cortical neurons . Neurosci Lett. (2005)
75. Olmez E, Ilhan M Evaluation
of the alpha-adrenoceptor antagonistic action of berberin in isolated organs .
Arzneimittelforschung. (1992)
76. Hui KK, et al Interaction
of berberin with human platelet alpha 2 adrenoceptors . Life Sci. (1991)
77. Vizi ES, et al Berbanes:
a new class of selective alpha 2-adrenoceptor antagonists . J Med Chem. (1987)
78. Zhao X, et al Screening
the bioactive compounds in aqueous extract of Coptidis rhizoma which
specifically bind to rabbit lung tissues beta2-adrenoceptor using an affinity
chromatographic selection method . J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life
Sci. (2010)
79. Kulkarni SK, Dhir A On
the mechanism of antidepressant-like action of berberin chloride . Eur J
Pharmacol. (2008)
80. Berberin produces antidepressant-like effects in the
forced swim test and in the tail suspension test in mice
81. Kong LD, Cheng CH, Tan RX Monoamine oxidase inhibitors from rhizoma of Coptis
chinensis . Planta Med. (2001)
82. Castillo J, et al LED
fluorescence spectroscopy for direct determination of monoamine oxidase B
inactivation . Anal Biochem. (2005)
83. Inhibition of Dopamine Biosynthesis by Protoberberine
Alkaloids in PC12 Cells
84. Kalalian-Moghaddam H, et al Hippocampal synaptic plasticity restoration and
anti-apoptotic effect underlie berberin improvement of learning and memory in
streptozotocin-diabetic rats . Eur J Pharmacol. (2013)
85. Reisi P, et al Treadmill
running improves long-term potentiation (LTP) defects in streptozotocin-induced
diabetes at dentate gyrus in rats . Pathophysiology. (2010)
86. Artola A Diabetes-,
stress- and ageing-related changes in synaptic plasticity in hippocampus and
neocortex--the same metaplastic process . Eur J Pharmacol. (2008)
87. Ye L, Wang F, Yang RH Diabetes
impairs learning performance and affects the mitochondrial function of
hippocampal pyramidal neurons . Brain Res. (2011)
88. Bhutada P, et al Protection
of cholinergic and antioxidant system contributes to the effect of berberin
ameliorating memory dysfunction in rat model of streptozotocin-induced diabetes
. Behav Brain Res. (2011)
89. Kulkarni SK, Dhir A Possible
involvement of L-arginine-nitric oxide (NO)-cyclic guanosine monophosphate
(cGMP) signaling pathway in the antidepressant activity of berberin chloride .
Eur J Pharmacol. (2007)
90. Kulkarni SK, Dhir A sigma-1
receptors in major depression and anxiety . Expert Rev Neurother. (2009)
91. Understanding the Molecular Mechanism of Sigma-1
Receptors: Towards A Hypothesis that Sigma-1 Receptors are Intracellular Amplifiers
for Signal Transduction
92. Current hypotheses on sigma receptors and their
physiological role: possible implications in psychiatry
93. Monnet FP Sigma-1
receptor as regulator of neuronal intracellular Ca2+: clinical and therapeutic
relevance . Biol Cell. (2005)
94. Fontanilla D, et al The
hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor
regulator . Science. (2009)
95. Huang L, et al Berberin
derivatives, with substituted amino groups linked at the 9-position, as
inhibitors of acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase . Bioorg Med Chem
Lett. (2010)
96. Jung HA, et al Anti-Alzheimer
and antioxidant activities of Coptidis Rhizoma alkaloids . Biol Pharm Bull.
(2009)
97. Ingkaninan K, et al Acetylcholinesterase
inhibitors from Stephania venosa tuber . J Pharm Pharmacol. (2006)
98. Chen XW, et al Interaction
of herbal compounds with biological targets: a case study with berberin .
ScientificWorldJournal. (2012)
99. Asai M, et al Berberin
alters the processing of Alzheimer's amyloid precursor protein to decrease
Abeta secretion . Biochem Biophys Res Commun. (2007)
100.
Zhu F, et al Decrease in the production of β-amyloid by berberin inhibition of the expression of β-secretase in HEK293 cells . BMC Neurosci. (2011)
101.
Lee B, et al Phellodendron amurense and Its Major Alkaloid
Compound, Berberin Ameliorates Scopolamine-Induced Neuronal Impairment and
Memory Dysfunction in Rats . Korean J Physiol Pharmacol. (2012)
102.
Zhang Q, et al Hypoxia-inducible factor 1 mediates the
anti-apoptosis of berberin in neurons during hypoxia/ischemia . Acta Physiol
Hung. (2012)
103.
Hu J, et al PI3K p55γ promoter
activity enhancement is involved in the anti-apoptotic effect of berberin
against cerebral ischemia-reperfusion . Eur J Pharmacol. (2012)
104.
Kwon IH, et al Effects of berberin on 6-hydroxydopamine-induced
neurotoxicity in PC12 cells and a rat model of Parkinson's disease . Neurosci
Lett. (2010)
105.
Segura Aguilar
J, Kostrzewa RM Neurotoxins and
neurotoxic species implicated in neurodegeneration . Neurotox Res. (2004)
106.
Nagatsu T Isoquinoline neurotoxins in the brain
and Parkinson's disease . Neurosci Res. (1997)
107.
Lee B, et al Effect of berberin on depression- and
anxiety-like behaviors and activation of the noradrenergic system induced by
development of morphine dependence in rats . Korean J Physiol Pharmacol. (2012)
108.
Chang W, et al Berberin Attenuates
Ischemia-Reperfusion Injury Via Regulation of Adenosine-5'-monophosphate Kinase
Activity in Both Non-ischemic and Ischemic Areas of the Rat Heart . Cardiovasc
Drugs Ther. (2012)
109.
Wang LH, et al Berberin alleviates ischemic
arrhythmias via recovering depressed I(to) and I(Ca) currents in diabetic rats
. Phytomedicine. (2012)
110.
Gong LL, et al Coptisine exert cardioprotective effect through
anti-oxidative and inhibition of RhoA/Rho kinase pathway on isoproterenol-induced
myocardial infarction in rats . Atherosclerosis. (2012)
111.
Kim YM, et al Palmatine from Coptidis rhizoma reduces
ischemia-reperfusion-mediated acute myocardial injury in the rat . Food Chem
Toxicol. (2009)
112.
Soloff MS, et
al Cloning, characterization, and
expression of the rat relaxin gene . Gene. (2003)
113.
Gu HP, et al Up-regulating relaxin expression by
G-quadruplex interactive ligand to achieve antifibrotic action . Endocrinology.
(2012)
114.
Du XJ, et al Cardiovascular effects of relaxin: from
basic science to clinical therapy . Nat Rev Cardiol. (2010)
115.
Salehi S,
Filtz TM Berberin possesses
muscarinic agonist-like properties in cultured rodent cardiomyocytes .
Pharmacol Res. (2011)
116.
Effect of
berberin on Cdk9 and cyclin T1 expressions in myocardium of diabetic rats
117.
Zeng XH, Zeng
XJ, Li YY Efficacy and safety of
berberin for congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic
dilated cardiomyopathy . Am J Cardiol. (2003)
118.
Zheng L, et al Protective effect of berberin on cardiac
myocyte injured by ischemia-reperfusion . Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.
(2003)
119.
Xiao HB, et al Berberin inhibits dyslipidemia in C57BL/6 mice
with lipopolysaccharide induced inflammation . Pharmacol Rep. (2012)
120.
Lee S, et al Berberin-induced LDLR up-regulation
involves JNK pathway . Biochem Biophys Res Commun. (2007)
121.
Extracellular
Signal-Regulated Kinase–Dependent
Stabilization of Hepatic Low-Density Lipoprotein Receptor mRNA by Herbal
Medicine Berberin
122.
Duff CJ,
Hooper NM PCSK9: an emerging target for
treatment of hypercholesterolemia . Expert Opin Ther Targets. (2011)
123.
Feingold KR,
et al Inflammation stimulates the
expression of PCSK9 . Biochem Biophys Res Commun. (2008)
124.
Inhibition of
lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional mechanism for
the hypolipidemic effects of berberin
125.
Cicero AF,
Rovati LC, Setnikar I Eulipidemic
effects of berberin administered alone or in combination with other natural
cholesterol-lowering agents. A single-blind clinical investigation .
Arzneimittelforschung. (2007)
126.
Hu Y, et al Lipid-lowering effect of berberin in human
subjects and rats . Phytomedicine. (2012)
127.
Derosa G1, et
al Effects of berberin on lipid
profile in subjects with low cardiovascular risk . Expert Opin Biol Ther.
(2013)
128.
Dong H, et al Berberin in the treatment of type 2 diabetes
mellitus: a systemic review and meta-analysis . Evid Based Complement Alternat
Med. (2012)
129.
Fatehi-Hassanabad
Z, et al The antihypertensive and
vasodilator effects of aqueous extract from Berberis vulgaris fruit on
hypertensive rats . Phytother Res. (2005)
130.
Chun YT, et al A biochemical study on the
hypotensive effect of berberin in rats . Gen Pharmacol. (1979)
131.
Lau CW, et al Cardiovascular actions of berberin .
Cardiovasc Drug Rev. (2001)
132.
Wong KK Mechanism of the aortic relaxation induced
by low concentrations of berberin . Planta Med. (1998)
133.
Effects of
berberin on angiotensin-converting enzyme and NO/cGMP system in vessels
134.
Cheng B, et al Cardiovascular aspects of pharmacology of
berberin: I. Alpha-adrenoceptor blocking action of berberin in isolated rat
anococcygeus muscle and rabbit aortic strip . J Tongji Med Univ. (1987)
135.
Bova S, et al On the mechanism of vasodilating action of
berberin: possible role of inositol lipid signaling system . J Pharmacol Exp
Ther. (1992)
136.
Huang CG, et al Effect of berberin on arachidonic acid
metabolism in rabbit platelets and endothelial cells . Thromb Res. (2002)
137.
Imanshahidi M,
Hosseinzadeh H Pharmacological and
therapeutic effects of Berberis vulgaris and its active constituent, berberin .
Phytother Res. (2008)
138.
Cao JW, et al Effects of berberin on intracellular free
calcium in smooth muscle cells of Guinea pig colon . Digestion. (2001)
139.
Huang Z, et al Berberin-induced inhibition of adipocyte
enhancer-binding protein 1 attenuates oxidized low-density lipoprotein
accumulation and foam cell formation in phorbol 12-myristate 13-acetate-induced
macrophages . Eur J Pharmacol. (2012)
140.
Huang Z, et al Berberin‑attenuated monocyte adhesion to endothelial cells
induced by oxidized low‑density lipoprotein via inhibition of adhesion
molecule expression . Mol Med Report. (2013)
141.
Wang Q, et al Activation of AMP-activated protein kinase is
required for berberin-induced reduction of atherosclerosis in mice: the role of
uncoupling protein 2 . PLoS One. (2011)
142.
Effect of
berberin on glucose transport in adipocyte and its mechanism
143.
Huang C, et al Berberin inhibits 3T3-L1 adipocyte
differentiation through the PPARgamma pathway . Biochem Biophys Res Commun.
(2006)
144.
Yang J, et al Berberin improves insulin sensitivity by
inhibiting fat store and adjusting adipokines profile in human preadipocytes
and metabolic syndrome patients . Evid Based Complement Alternat Med. (2012)
145.
Adipocyte
stress: The endoplasmic reticulum and metabolic disease
146.
Pham TP, Kwon
J, Shin J Berberin exerts anti-adipogenic
activity through up-regulation of C/EBP inhibitors, CHOP and DEC2 . Biochem
Biophys Res Commun. (2011)
147.
Bae S, Yoon Y Anti-Adipogenic Activity of Berberin
is Not Mediated by the WNT/β-Catenin
Pathway . Phytother Res. (2012)
148.
Zhou J, Zhou S Berberin regulates peroxisome
proliferator-activated receptors and positive transcription elongation factor b
expression in diabetic adipocytes . Eur J Pharmacol. (2010)
149.
Zhou L, et al Berberin attenuates cAMP-induced lipolysis
via reducing the inhibition of phosphodiesterase in 3T3-L1 adipocytes . Biochim
Biophys Acta. (2011)
150.
Zhou L, et al Berberin acutely inhibits insulin secretion
from beta-cells through 3',5'-cyclic adenosine 5'-monophosphate signaling
pathway . Endocrinology. (2008)
151.
Kadowaki T,
Yamauchi T Adiponectin and
adiponectin receptors . Endocr Rev. (2005)
152.
Basu R, et al Selective downregulation of the high
molecular weight form of adiponectin in hyperinsulinemia and in type 2
diabetes: differential regulation from nondiabetic subjects . Diabetes. (2007)
153.
Wang Y, et al Post-translational modifications of
adiponectin: mechanisms and functional implications . Biochem J. (2008)
154.
Li Y, et al Activation of AMPK by berberin promotes
adiponectin multimerization in 3T3-L1 adipocytes . FEBS Lett. (2011)
155.
Lin H, Li Z Adiponectin self-regulates its expression
and multimerization in adipose tissue: an autocrine/paracrine mechanism . Med
Hypotheses. (2012)
156.
Prabhakar PK,
Doble M Effect of Natural Products
on Commercial Oral Antidiabetic Drugs in Enhancing 2-Deoxyglucose Uptake by
3T3-L1 Adipocytes . Ther Adv Endocrinol Metab. (2011)
157.
Wang SH, et al Effect of Astragalus polysaccharides
and berberin on carbohydrate metabolism and cell differentiation in 3T3-L1
adipocytes . Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. (2004)
158.
Chen C, Zhang Y,
Huang C Berberin inhibits PTP1B activity
and mimics insulin action . Biochem Biophys Res Commun. (2010)
159.
Cok A, et al Berberin acutely activates the glucose
transport activity of GLUT1 . Biochimie. (2011)
160.
Kim SH, et al Berberin activates GLUT1-mediated glucose
uptake in 3T3-L1 adipocytes . Biol Pharm Bull. (2007)
161.
Bustanji Y, et
al Berberin potently inhibits
protein tyrosine phosphatase 1B: investigation by docking simulation and
experimental validation . J Enzyme Inhib Med Chem. (2006)
162.
Yi P, et al Berberin reverses
free-fatty-acid-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through
targeting IKKbeta . World J Gastroenterol. (2008)
163.
Choi BH, et al Berberin reduces the expression of adipogenic
enzymes and inflammatory molecules of 3T3-L1 adipocyte . Exp Mol Med. (2006)
164.
Yi P, Lu FE,
Chen G Molecular mechanism of berberin in
improving insulin resistance induced by free fatty acid through inhibiting
nuclear trascription factor-kappaB p65 in 3T3-L1 adipocytes . Zhongguo Zhong Xi
Yi Jie He Za Zhi. (2007)
165.
Yan HM1, et al Efficacy of Berberin in Patients with
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease . PLoS One. (2015)
166.
Pan GY, et al The antihyperglycaemic activity of berberin
arises from a decrease of glucose absorption . Planta Med. (2003)
167.
Liu SZ, et al Antihyperglycemic effect of the traditional
Chinese scutellaria-coptis herb couple and its main components in
streptozotocin-induced diabetic rats . J Ethnopharmacol. (2012)
168.
Liu L, et al Berberin suppresses intestinal
disaccharidases with beneficial metabolic effects in diabetic states, evidences
from in vivo and in vitro study . Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (2010)
169.
Liu L, et al Berberin attenuates intestinal
disaccharidases in streptozotocin-induced diabetic rats . Pharmazie. (2008)
170.
Tintu I, et al An isoquinoline alkaloid, berberin, can
inhibit fungal alpha amylase: enzyme kinetic and molecular modeling studies .
Chem Biol Drug Des. (2012)
171.
Ni YX Therapeutic effect of berberin on 60 patients
with type II diabetes mellitus and experimental research . Zhong Xi Yi Jie He Za
Zhi. (1988)
172.
Sterne JA,
Gavaghan D, Egger M Publication and
related bias in meta-analysis: power of statistical tests and prevalence in the
literature . J Clin Epidemiol. (2000)
173.
Zhang H, et al Berberin lowers blood glucose in type 2
diabetes mellitus patients through increasing insulin receptor expression .
Metabolism. (2010)
174.
Pérez-Rubio KG1, et al Effect
of berberin administration on metabolic syndrome, insulin sensitivity, and
insulin secretion . Metab Syndr Relat Disord. (2013)
175.
Efficacy of
Berberin in Patients with Type 2 Diabetes
176.
Berberin-stimulated
glucose uptake in L6 myotubes involves both AMPK and p38 MAPK
177.
Ma X, et al Berberin-induced activation of
5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase and glucose transport in
rat skeletal muscles . Metabolism. (2010)
178.
Gomes AP, et
al Berberin protects against high
fat diet-induced dysfunction in muscle mitochondria by inducing SIRT1-dependent
mitochondrial biogenesis . Biochim Biophys Acta. (2012)
179.
Liu LZ, et al Berberin modulates insulin signaling transduction
in insulin-resistant cells . Mol Cell Endocrinol. (2010)
180.
Kong WJ, et al Berberin reduces insulin resistance
through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression
. Metabolism. (2009)
181.
Krawiec BJ, et
al AMP-activated protein kinase
agonists increase mRNA content of the muscle-specific ubiquitin ligases MAFbx
and MuRF1 in C2C12 cells . Am J Physiol Endocrinol Metab. (2007)
182.
Wang XH, Jiang
SM, Sun QW Effects of berberin on
human rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes . Exp Biol Med
(Maywood). (2011)
183.
Evidence for
metalloproteinase and metalloproteinase inhibitor imbalance in human
osteoarthritic cartilage
184.
Hu PF, et al Protective effects of berberin in an
experimental rat osteoarthritis model . Phytother Res. (2011)
185.
Ivanovska N,
Philipov S, Hristova M Influence
of berberin on T-cell mediated immunity . Immunopharmacol Immunotoxicol. (1999)
186.
Yan F, et al Berberin promotes recovery of colitis and
inhibits inflammatory responses in colonic macrophages and epithelial cells in
DSS-treated mice . Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2012)
187.
Lee IA, Hyun
YJ, Kim DH Berberin ameliorates
TNBS-induced colitis by inhibiting lipid peroxidation, enterobacterial growth
and NF-κB activation . Eur J Pharmacol. (2010)
188.
Kuo CL, Chi
CW, Liu TY The anti-inflammatory
potential of berberin in vitro and in vivo . Cancer Lett. (2004)
189.
Park JE, et al Alkaloids from Chelidonium majus and their
inhibitory effects on LPS-induced NO production in RAW264.7 cells . Bioorg Med
Chem Lett. (2011)
190.
Huang Z, et al Suppression of oxLDL-induced MMP-9 and EMMPRIN
expression by berberin via inhibition of NF-κB activation
in human THP-1 macrophages . Anat Rec (Hoboken). (2012)
191.
Guan S, et al Effects of berberin on expression of LOX-1
and SR-BI in human macrophage-derived foam cells induced by ox-LDL . Am J Chin
Med. (2010)
192.
Kim BH, et al Inhibition of the signalling kinase JAK3
alleviates inflammation in monoarthritic rats . Br J Pharmacol. (2011)
193.
Papageorgiou
AC, Wikman LE Is JAK3 a new drug
target for immunomodulation-based therapies . Trends Pharmacol Sci. (2004)
194.
Malaviya R, et
al Targeting Janus kinase 3 in mast
cells prevents immediate hypersensitivity reactions and anaphylaxis . J Biol
Chem. (1999)
195.
Cecil CE, et
al Inhibition of H1N1 influenza A virus
growth and induction of inflammatory mediators by the isoquinoline alkaloid
berberin and extracts of goldenseal (Hydrastis canadensis) . Int
Immunopharmacol. (2011)
196.
Schröder M, Kaufman RJ The
mammalian unfolded protein response . Annu Rev Biochem. (2005)
197.
Chen TC, et al Involvement of reactive oxygen species and
caspase-dependent pathway in berberin-induced cell cycle arrest and apoptosis
in C6 rat glioma cells . Int J Oncol. (2009)
198.
Eom KS, et al Berberin-induced apoptosis in human
glioblastoma T98G cells is mediated by endoplasmic reticulum stress
accompanying reactive oxygen species and mitochondrial dysfunction . Biol Pharm
Bull. (2010)
199.
Lin JP, et al GADD153 mediates berberin-induced apoptosis
in human cervical cancer Ca ski cells . Anticancer Res. (2007)
200.
Lin CC, et al Berberin induces apoptosis in human HSC-3
oral cancer cells via simultaneous activation of the death receptor-mediated
and mitochondrial pathway . Anticancer Res. (2007)
201.
Sun Y, et al A systematic review of the anticancer
properties of berberin, a natural product from Chinese herbs . Anticancer
Drugs. (2009)
202.
Hao X, et al Berberin ameliorates pro-inflammatory
cytokine-induced endoplasmic reticulum stress in human intestinal epithelial
cells in vitro . Inflammation. (2012)
203.
Wang ZS, et al Berberin reduces endoplasmic
reticulum stress and improves insulin signal transduction in Hep G2 cells .
Acta Pharmacol Sin. (2010)
204.
Zha W, et al Berberin inhibits HIV protease
inhibitor-induced inflammatory response by modulating ER stress signaling
pathways in murine macrophages . PLoS One. (2010)
205.
Zhou J, et al Protective effect of berberin on beta cells
in streptozotocin- and high-carbohydrate/high-fat diet-induced diabetic rats .
Eur J Pharmacol. (2009)
206.
Liu J, et al Coptis extracts enhance the anticancer
effect of estrogen receptor antagonists on human breast cancer cells . Biochem
Biophys Res Commun. (2009)
207.
Doyle ME, Egan
JM Mechanisms of action of glucagon-like
peptide 1 in the pancreas . Pharmacol Ther. (2007)
208.
Meier JJ,
Nauck MA Glucagon-like peptide 1(GLP-1)
in biology and pathology . Diabetes Metab Res Rev. (2005)
209.
Holst JJ,
Gromada J Role of incretin hormones in
the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans . Am J
Physiol Endocrinol Metab. (2004)
210.
Li J1, et al Berberin represses DAXX gene transcription
and induces cancer cell apoptosis . Lab Invest. (2013)
211.
Marverti G1,
et al Modulation of the expression
of folate cycle enzymes and polyamine metabolism by berberin in
cisplatin-sensitive and -resistant human ovarian cancer cells . Int J Oncol.
(2013)
212.
Tsang CM, et
al Berberin suppresses
tumorigenicity and growth of nasopharyngeal carcinoma cells by inhibiting STAT3
activation induced by tumor associated fibroblasts . BMC Cancer. (2013)
213.
Wu HL1, et al Berberin-induced apoptosis of human leukemia
HL-60 cells is associated with down-regulation of nucleophosmin/B23 and
telomerase activity . Int J Cancer. (1999)
214.
Fu L1, et al Berberin Targets AP-2/hTERT, NF-κB/COX-2,
HIF-1α/VEGF and Cytochrome-c/Caspase Signaling to Suppress
Human Cancer Cell Growth . PLoS One. (2013)
215.
Ho YT1, et al Berberin induced apoptosis via promoting the
expression of caspase-8, -9 and -3, apoptosis-inducing factor and endonuclease
G in SCC-4 human tongue squamous carcinoma cancer cells . Anticancer Res.
(2009)
216.
Peng PL1, et
al Inhibitory effect of berberin
on the invasion of human lung cancer cells via decreased productions of
urokinase-plasminogen activator and matrix metalloproteinase-2 . Toxicol Appl
Pharmacol. (2006)
217.
Hamsa TP1,
Kuttan G Berberin inhibits
pulmonary metastasis through down-regulation of MMP in metastatic B16F-10
melanoma cells . Phytother Res. (2012)
218.
Eisenberg-Lerner
A1, Kimchi A The paradox of
autophagy and its implication in cancer etiology and therapy . Apoptosis.
(2009)
219.
Wang N1, et al Berberin induces autophagic cell
death and mitochondrial apoptosis in liver cancer cells: the cellular mechanism
. J Cell Biochem. (2010)
220.
Peng PL1, et
al Synergistic tumor-killing
effect of radiation and berberin combined treatment in lung cancer: the
contribution of autophagic cell death . Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2008)
221.
Chou TC,
Talalay P Quantitative analysis of
dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme
inhibitors . Adv Enzyme Regul. (1984)
222.
Tong N, et al Berberin sensitizes mutliple human cancer
cells to the anticancer effects of doxorubicin in vitro . Oncol Lett. (2012)
223.
Zhao X, et al Protective effects of berberin on
doxorubicin-induced hepatotoxicity in mice . Biol Pharm Bull. (2012)
224.
Choi MS1, et
al Berberin inhibits human
neuroblastoma cell growth through induction of p53-dependent apoptosis .
Anticancer Res. (2008)
225.
Eom KS1, et al Berberin induces G1 arrest and
apoptosis in human glioblastoma T98G cells through mitochondrial/caspases
pathway . Biol Pharm Bull. (2008)
226.
Patil JB1, Kim
J, Jayaprakasha GK Berberin induces
apoptosis in breast cancer cells (MCF-7) through mitochondrial-dependent
pathway . Eur J Pharmacol. (2010)
227.
Marquez RT, Xu
L Bcl-2:Beclin 1 complex: multiple,
mechanisms regulating autophagy/apoptosis toggle switch . Am J Cancer Res.
(2012)
228.
Bcl-2
Inhibition of Autophagy: A New Route to Cancer?
229.
Park KS, et al Berberin inhibited the growth of thyroid
cancer cell lines 8505C and TPC1 . Yonsei Med J. (2012)
230.
Wang L, et al Berberin induces caspase-independent cell
death in colon tumor cells through activation of apoptosis-inducing factor .
PLoS One. (2012)
231.
Choi MS1, et
al Berberin inhibits
p53-dependent cell growth through induction of apoptosis of prostate cancer
cells . Int J Oncol. (2009)
232.
Meeran SM1,
Katiyar S, Katiyar SK Berberin-induced
apoptosis in human prostate cancer cells is initiated by reactive oxygen
species generation . Toxicol Appl Pharmacol. (2008)
233.
Letasiová S1, et al Berberin-antiproliferative
activity in vitro and induction of apoptosis/necrosis of the U937 and B16 cells
. Cancer Lett. (2006)
234.
Lin CC1, et al Apoptosis of human leukemia HL-60 cells and
murine leukemia WEHI-3 cells induced by berberin through the activation of
caspase-3 . Anticancer Res. (2006)
235.
Xia X, et al Berberin improves glucose metabolism in
diabetic rats by inhibition of hepatic gluconeogenesis . PLoS One. (2011)
236.
Li H, et al Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a
critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural
hypocholesterolemic compound berberin . J Biol Chem. (2009)
237.
Cameron J, et
al Berberin decreases PCSK9
expression in HepG2 cells . Atherosclerosis. (2008)
238.
Zhang BJ, et
al Protection by and
anti-oxidant mechanism of berberin against rat liver fibrosis induced by
multiple hepatotoxic factors . Clin Exp Pharmacol Physiol. (2008)
239.
Sun X, et al Berberin inhibits hepatic stellate cell
proliferation and prevents experimental liver fibrosis . Biol Pharm Bull.
(2009)
240.
Wang N, et al A comparative study on the hepatoprotective
action of bear bile and coptidis rhizoma aqueous extract on experimental liver
fibrosis in rats . BMC Complement Altern Med. (2012)
241.
Chang X1, et
al Berberin reduces methylation
of the MTTP promoter and alleviates fatty liver induced by a high-fat diet in
rats . J Lipid Res. (2010)
242.
Wetterau JR1, Lin
MC, Jamil H Microsomal triglyceride
transfer protein . Biochim Biophys Acta. (1997)
243.
Lu SS, et al Berberin promotes glucagon-like peptide-1
(7-36) amide secretion in streptozotocin-induced diabetic rats . J Endocrinol.
(2009)
244.
Sack RB,
Froehlich JL Berberin inhibits
intestinal secretory response of Vibrio cholerae and Escherichia coli
enterotoxins . Infect Immun. (1982)
245.
Yuan J, Shen
XZ, Zhu XS Effect of berberin on
transit time of human small intestine . Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.
(1994)
246.
Strober W,
Fuss I, Mannon P The fundamental basis of
inflammatory bowel disease . J Clin Invest. (2007)
247.
Xavier RJ,
Podolsky DK Unravelling the
pathogenesis of inflammatory bowel disease . Nature. (2007)
248.
Zhang M, et al Evidence for the complementary and synergistic
effects of the three-alkaloid combination regimen containing berberin,
hypaconitine and skimmianine on the ulcerative colitis rats induced by
trinitrobenzene-sulfonic acid . Eur J Pharmacol. (2011)
249.
Zhou H,
Mineshita S The effect of berberin
chloride on experimental colitis in rats in vivo and in vitro . J Pharmacol Exp
Ther. (2000)
250.
Kawashima K,
et al Pharmacological properties of
traditional medicine (XXIX): effect of Hange-shashin-to and the combinations of
its herbal constituents on rat experimental colitis . Biol Pharm Bull. (2004)
251.
Hong T, et al Suppressive effect of berberin on
experimental dextran sulfate sodium-induced colitis . Immunopharmacol
Immunotoxicol. (2012)
252.
Zhang X, et al Structural changes of gut microbiota during
berberin-mediated prevention of obesity and insulin resistance in high-fat
diet-fed rats . PLoS One. (2012)
253.
Jiang XW, et
al Effects of berberin gelatin
on recurrent aphthous stomatitis: a randomized, placebo-controlled,
double-blind trial in a Chinese cohort . Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol. (2012)
254.
Gao N, Zhao
TY, Li XJ The protective effect of
berberin on β-cell
lipoapoptosis . J Endocrinol Invest. (2011)
255.
Gu JJ, Gao FY,
Zhao TY A preliminary investigation
of the mechanisms underlying the effect of berberin in preventing high-fat diet-induced
insulin resistance in rats . J Physiol Pharmacol. (2012)
256.
Leng SH, Lu
FE, Xu LJ Therapeutic effects of
berberin in impaired glucose tolerance rats and its influence on insulin
secretion . Acta Pharmacol Sin. (2004)
257.
Ko BS, et al Insulin sensitizing and insulinotropic
action of berberin from Cortidis rhizoma . Biol Pharm Bull. (2005)
258.
Yin J, et al Effects of berberin on glucose metabolism
in vitro . Metabolism. (2002)
259.
Leclerc I,
Rutter GA AMP-activated protein kinase: a
new beta-cell glucose sensor?: Regulation by amino acids and calcium ions .
Diabetes. (2004)
260.
Activation of
protein kinases and inhibition of protein phosphatases play a central role in
the regulation of exocytosis in mouse pancreatic beta cells
261.
Tsuboi T, et
al Glucagon-like peptide-1 mobilizes
intracellular Ca2+ and stimulates mitochondrial ATP synthesis in pancreatic
MIN6 beta-cells . Biochem J. (2003)
262.
Rayasam GV, et
al Identification of berberin as a
novel agonist of fatty acid receptor GPR40 . Phytother Res. (2010)
263.
Abdel-Haq H,
et al Relaxant effects of Hydrastis
canadensis L. and its major alkaloids on guinea pig isolated trachea .
Pharmacol Toxicol. (2000)
264.
Wang FL, et al Renoprotective effects of berberin
and its possible molecular mechanisms in combination of high-fat diet and low-dose
streptozotocin-induced diabetic rats . Mol Biol Rep. (2012)
265.
Tang LQ, et al Berberin ameliorates renal injury by regulating
G proteins-AC- cAMP signaling in diabetic rats with nephropathy . Mol Biol Rep.
(2012)
266.
Wu D, et al Ameliorative effect of berberin on renal
damage in rats with diabetes induced by high-fat diet and streptozotocin .
Phytomedicine. (2012)
267.
Liu W, et al Berberin reduces fibronectin and collagen
accumulation in rat glomerular mesangial cells cultured under high glucose
condition . Mol Cell Biochem. (2009)
268.
Jiang Q, et al Berberin attenuates
lipopolysaccharide-induced extracelluar matrix accumulation and inflammation in
rat mesangial cells: involvement of NF-κB signaling
pathway . Mol Cell Endocrinol. (2011)
269.
Liu W, et al Effects of berberin on matrix accumulation
and NF-kappa B signal pathway in alloxan-induced diabetic mice with renal
injury . Eur J Pharmacol. (2010)
270.
Oh JH, et al Sequential effects of high glucose on
mesangial cell transforming growth factor-beta 1 and fibronectin synthesis .
Kidney Int. (1998)
271.
Mogyorósi A, et al Utility
of serum and urinary transforming growth factor-beta levels as markers of
diabetic nephropathy . Nephron. (2000)
272.
Lan T, et al Berberin suppresses high glucose-induced
TGF-β1 and fibronectin synthesis in mesangial cells through
inhibition of sphingosine kinase 1/AP-1 pathway . Eur J Pharmacol. (2012)
273.
Taha TA,
Hannun YA, Obeid LM Sphingosine
kinase: biochemical and cellular regulation and role in disease . J Biochem Mol
Biol. (2006)
274.
Lan T, et al Sphingosine kinase-1 pathway mediates high
glucose-induced fibronectin expression in glomerular mesangial cells . Mol
Endocrinol. (2011)
275.
Lan T, et al Berberin ameliorates renal injury in
diabetic C57BL/6 mice: Involvement of suppression of SphK-S1P signaling pathway
. Arch Biochem Biophys. (2010)
276.
Liu W, et al Berberin inhibits aldose reductase and
oxidative stress in rat mesangial cells cultured under high glucose . Arch
Biochem Biophys. (2008)
277.
Liu WH, et al Berberin ameliorates renal injury in
streptozotocin-induced diabetic rats by suppression of both oxidative stress
and aldose reductase . Chin Med J (Engl). (2008)
278.
Bashir S,
Gilani AH Antiurolithic effect of
berberin is mediated through multiple pathways . Eur J Pharmacol. (2011)
279.
Li HB, et al Effects and mechanism of berberin on the
hypertensive renal injury rats induced by enriched high fat-salt-fructose diet
. Zhong Yao Cai. (2011)
280.
Bashir S, et
al Berberis vulgaris root bark extract
prevents hyperoxaluria induced urolithiasis in rats . Phytother Res. (2010)
281.
Seki T,
Morohashi M Effect of some alkaloids,
flavonoids and triterpenoids, contents of Japanese-Chinese traditional herbal
medicines, on the lipogenesis of sebaceous glands . Skin Pharmacol. (1993)
282.
Namba T, et al Study on baths with crude drug. II.:
the effects of coptidis rhizoma extracts as skin permeation enhancer . Yakugaku
Zasshi. (1995)
283.
Inbaraj JJ, et
al Photochemistry and
photocytotoxicity of alkaloids from Goldenseal (Hydrastis canadensis L.) 1.
Berberin . Chem Res Toxicol. (2001)
284.
Tan Y, et al Antioxidant properties of berberin on
cultured rabbit corpus cavernosum smooth muscle cells injured by hydrogen
peroxide . Acta Pharmacol Sin. (2007)
285.
Tan Y, et al Effect of berberin on the mRNA expression
of nitric oxide synthase (NOS) in rat corpus cavernosum . J Huazhong Univ Sci
Technolog Med Sci. (2005)
286.
Chiou WF, Chen
J, Chen CF Relaxation of corpus cavernosum
and raised intracavernous pressure by berberin in rabbit . Br J Pharmacol.
(1998)
287.
Tan Y, et al Effect of berberin on the mRNA expression
of phosphodiesterase type 5 (PDE5) in rat corpus cavernosum . Zhonghua Nan Ke
Xue. (2004)
288.
Tan Y, et al Effects of berberin on cyclic GMP and
cyclic AMP levels in rabbit corpus cavernosum in vitro . Zhonghua Nan Ke Xue.
(2005)
289.
Drewes SE,
George J, Khan F Recent findings
on natural products with erectile-dysfunction activity . Phytochemistry. (2003)
290.
Liu GL, et al Endoplasmic reticulum stress mediating
downregulated StAR and 3-beta-HSD and low plasma testosterone caused by hypoxia
is attenuated by CPU86017-RS and nifedipine . J Biomed Sci. (2012)
291.
Zhang GL, et
al CPU86017-RS attenuate
hypoxia-induced testicular dysfunction in mice by normalizing androgen
biosynthesis genes and pro-inflammatory cytokines . Acta Pharmacol Sin. (2012)
292.
Wei W, et al A clinical study on the short-term effect of
berberin in comparison to metformin on the metabolic characteristics of women
with polycystic ovary syndrome . Eur J Endocrinol. (2012)
293.
Zhao W, et al Reduction of blood lipid by berberin in
hyperlipidemic patients with chronic hepatitis or liver cirrhosis . Biomed
Pharmacother. (2008)
294.
Prabhakar PK,
Doble M Synergistic effect of
phytochemicals in combination with hypoglycemic drugs on glucose uptake in
myotubes . Phytomedicine. (2009)
295.
Kwon M1, et al Organic cation transporter-mediated drug-drug
interaction potential between berberin and metformin . Arch Pharm Res. (2015)
296.
Vogel RA PCSK9 inhibition: the next statin . J Am
Coll Cardiol. (2012)
297.
Rashid S, et
al Decreased plasma cholesterol and
hypersensitivity to statins in mice lacking Pcsk9 . Proc Natl Acad Sci U S A.
(2005)
298.
Welder G, et
al High-dose atorvastatin causes
a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation
with LDL cholesterol . J Lipid Res. (2010)
299.
Dubuc G, et al Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the
proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in
familial hypercholesterolemia . Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2004)
300.
Kong WJ, et al Combination of simvastatin with
berberin improves the lipid-lowering efficacy . Metabolism. (2008)
301.
Carlomagno G,
et al Effects of a nutraceutical
combination on left ventricular remodeling and vasoreactivity in subjects with
the metabolic syndrome . Nutr Metab Cardiovasc Dis. (2012)
302.
Affuso F, et
al Effects of a nutraceutical combination
(berberin, red yeast rice and policosanols) on lipid levels and endothelial
function randomized, double-blind, placebo-controlled study . Nutr Metab
Cardiovasc Dis. (2010)
303.
Marazzi G, et
al Long-term effects of
nutraceuticals (berberin, red yeast rice, policosanol) in elderly
hypercholesterolemic patients . Adv Ther. (2011)
304.
Pisciotta L,
Bellocchio A, Bertolini S Nutraceutical
pill containing berberin versus ezetimibe on plasma lipid pattern in
hypercholesterolemic subjects and its additive effect in patients with familial
hypercholesterolemia on stable cholesterol-lowering treatment . Lipids Health
Dis. (2012)
305.
Liu J, et al Chinese red yeast rice (Monascus
purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled
trials . Chin Med. (2006)
306.
Zhou S, Lim
LY, Chowbay B Herbal modulation
of P-glycoprotein . Drug Metab Rev. (2004)
307.
Xue L, et al Effects and interaction of icariin,
curculigoside, and berberin in er-xian decoction, a traditional chinese
medicinal formula, on osteoclastic bone resorption . Evid Based Complement
Alternat Med. (2012)
308.
Vrzal R, et al Activation of the aryl hydrocarbon receptor
by berberin in HepG2 and H4IIE cells: Biphasic effect on CYP1A1 . Biochem
Pharmacol. (2005)
309.
Zhi D1, et al The enhancement of cardiac toxicity by concomitant
administration of Berberin and macrolides . Eur J Pharm Sci. (2015)
310.
Chan E Displacement of bilirubin from
albumin by berberin . Biol Neonate. (1993)
311.
Affuso F, et
al A nutraceutical combination improves
insulin sensitivity in patients with metabolic syndrome . World J Cardiol.
(2012)
